"أنقذوا رشيد".. حملة اجتاحت صفحات مواقع التواصل الاجتماعي في مصر يونيو 2021، تدعو إلى التبرع لطفل على مشارف الموت بسبب مرض ضمور العضلات الشوكي، كان الطفل بحاجة إلى حقنة من دواء ناجع لكنه باهظ الثمن، هذا الدواء الذي يطلق عليه اسم (Zolgensma) هو أول علاج جيني للمرض، حصل على موافقة هيئة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في 24 مايو 2019، وتم تخصيصه للأطفال أقل من عامين، ويصل ثمن الحقنة منه إلى 2.1 مليون دولار، ويمثل قُبلة الحياة للأطفال المصابين بالمرض؛ إذ يقود إلى تحسين حركة العضلات ووظائفها، كما يحسِّن فرص البقاء على قيد الحياة.

الطفل المصري رشيد، حالة ضمن آلاف الأطفال الذين يصابون بهذا المرض النادر حول العالم؛ إذ يُصاب طفل من بين 6 آلاف إلى 10 آلاف طفل عالميًّا، في حين يعيش ما يقرب من 10 آلاف إلى 25 ألف طفل وبالغ مع ضمور العضلات الشوكي في الولايات المتحدة وحدها.

الضجة التي صاحبت الإعلان عن حالة "رشيد" في مصر استدعت تدخلًا رئاسيًّا لتوفير العلاج الجيني للأطفال المصابين على نفقة الدولة عبر عيادات وزارة الصحة.

حتى الآن لا يوجد علاج لضمور العضلات الشوكي يقتلع المرض من جذوره بخلاف "زولجينزما"، لكن هناك أدوية أخرى للتحكم في الأعراض والوقاية من مضاعفاته، إذ اعتمدت (FDA) في سبتمبر 2020 عقار "إفريسدي" بوصفه أول دواء يتم تناوله عن طريق الفم، لعلاج مَن تبلغ أعمارهم شهرين أو أكثر من هذا المرض الوراثي المميت الذي يؤثر على قوة العضلات وحركتها، وذلك بعد أقل من 4 سنوات من اعتماد عقار آخر أُطلق عليه اسم "نوسينيرسين" باعتباره أول دواء معتمد لعلاج الأطفال والبالغين المصابين بالمرض، يُعطى عن طريق الحَقن في السائل المحيط بالحبل الشوكي.

وفي ظل التكلفة باهظة الثمن لعقار "زولجينزما"، يواصل العلماء البحث عن بدائل علاجية أخرى أكثر كفاءةً وأقل كلفةً بخلاف الأدوية المعتمدة، إذ وجدوا ضالتهم المنشودة في التفتيش عن الآلية التي يصيب بها المرض جسم الإنسان، والتي لا تزال يكتنفها بعض الغموض.

مرض وراثي

ضمور العضلات الشوكي (SMA) هو مرض وراثي يصيب الرُّضَّع والأطفال ولكن يمكن أن يتطور أيضًا عند البالغين، ويستهدف بالأساس الأعصاب والعضلات، ما يؤدي إلى ضعف العضلات على نحوٍ متزايد؛ إذ يدمر الخلايا العصبية الحركية في الدماغ والحبل الشوكي ويقتلها، وهي خلايا تتحكم في نشاط العضلات الهيكلية الأساسية، مثل التحدث والمشي والتنفس والبلع، وفي حركة الذراعين والساقين والوجه والصدر والحلق واللسان.

ويُحدث هذا المرض اضطرابات في الإشارات بين الخلايا العصبية الحركية والعضلات، ما يجعل العضلات تضعف تدريجيًّا، وتبدأ في الهزال وتُحدث ارتعاشًا يسمى "التحزُّم".

وبما أن مرض ضمور العضلات الشوكي وراثي بالأساس، فإن الشكل الأكثر شيوعًا منه يأتي نتيجة "جين غير طبيعي أو مفقود يُعرف باسم جين العصبون الحركي 1 (SMN1)"، لكن في الحالات الطبيعية لدى الأصحاء فإن هذا الجين يُنتج بروتين (SMN) الذي تحتاج إليه الخلايا العصبية الحركية للبقاء على قيد الحياة والعمل بشكل صحيح.

ولا تنتج أجسام الأشخاص المصابين بالمرض ما يكفي من بروتين (SMN)، وبالتالي تتقلص الخلايا العصبية الحركية وتموت، نتيجةً لذلك، لا يستطيع الدماغ التحكم في الحركات الإرادية، وخاصةً الحركة في الرأس والرقبة والذراعين والساقين.

ولتحقيق فهم أكبر لطبيعة هذا المرض وتأثيراته، نجح فريق بحثي بريطاني بمشاركة البروفيسور المصري شريف الخميسي في اكتشاف دور جديد لبروتين (SMN) في الحفاظ على سلامة المادة الوراثية والوقاية من ضمور العضلات الشوكي، ونشروا نتائج دراستهم في العدد الأخير من دورية لايف ساينس أليانز (Life Science Alliance).

وفي حديث لـ"للعلم"، يوضح "الخميسي" أن بروتين (SMN) استحوذ على اهتمام علماء الأعصاب في السنوات الأخيرة بوصفه أحد أبرز مسبِّبات ضمور العضلات الشوكي، في محاولة لفهم مسبِّبات الطفرة الجينية التي تصيبه، وتوصلوا إلى أهميته في الحفاظ على سلامة الجينات الموجودة في الخلايا العصبية، لكن دوره الأساسي لم يكن مفهومًا فهمًا كاملًا، ما دفعنا إلى مزيد من البحث.

وأضاف أن دراستهم الجديدة ركزت على النوع الأول من المرض الذي يصيب الأطفال، وهو من الأمراض المنتشرة في مصر، إذ عمل الفريق على دراسة الدور الذي يؤديه هذا البروتين في الوقاية من المرض وفهم طبيعته، وتوصلت دراستهم إلى اكتشاف جديد في هذا الشأن، يُعَدُّ خطوة أولية على طريق تطوير علاجات جديدة تساعد في الحد من تداعياته.

"هذه الدراسة تُقدم نظرةً ثاقبةً جديدةً حول دور بروتين (SNM) في مسبِّبات اضطراب ضمور العضلات الشوكي المُميت، ما يقود إلى فهم الأساس الجزيئي للمرض، وهو أمرٌ ضروريٌّ لتطوير أنظمة علاجية جديدة"، وفق محمد جندي، الباحث بقسم الكيمياء الحيوية الطبية بجامعة أوبسالا بالسويد.

وأضاف "الجندي" لـ"للعلم" أن الحفاظ على سلامة المادة الوراثية يضمن التطور السليم للأنسجة والأعضاء الوظيفية، وعلى العكس، يؤدي فشل نظام إصلاح الحمض النووي إلى مجموعة واسعة من الأمراض، تتضمن الاضطرابات التنكسية العصبية والسرطان.

4 أنواع

وتتعدد أنواع ضمور العضلات الشوكي الناجمة عن جين (SMN1) المَعيب، لكن أكثرها شيوعًا 4 أنواع، أولها ما يسمى بمرض "ويردنيغ هوفمان"، الذي يُعد الشكل الحاد الأكثر شيوعًا للمرض، ويظهر مصحوبًا بضعف العضلات عند الولادة أو خلال الأشهر الـ6 الأولى من عُمر الرُّضّع، ويجعل الأطفال لا يستطيعون التحكم في حركات رؤوسهم أو الجلوس دون مساعدة، وقد يعاني المصابون من مشكلات في البلع يمكن أن تؤدي إلى صعوبة التغذية وضعف النمو، ويعانون كذلك من مشكلات في التنفس بسبب ضعف عضلات الجهاز التنفسي، وعادةً ما تموت الغالبية العظمى من هؤلاء الأطفال الذين لا يتلقون العلاج قبل اكتمال عامهم الثاني بسبب فشل الجهاز التنفسي.

أما النوع الثاني من المرض (ويسمى مرض دوبويتز)، فيتميز بضعف العضلات الذي يظهر عند الأطفال بين 6 أشهر و12 شهرًا، ويمكن لهم الجلوس دون دعم، لكن قد يحتاجون إلى مساعدة للوصول إلى وضع الجلوس، ومع تفاقُم ضعف العضلات لا يستطيعون الوقوف أو المشي دون مساعدة، وغالبًا ما يكون لديهم رعاش لا إرادي في أصابعهم، وقد يعانون من صعوبات في التنفس في أثناء النوم، ويعيش معظم الأطفال المصابين به إلى مرحلة البلوغ.

في المقابل، يتسبب ضمور العضلات من النوع الثالث (ويسمى أيضًا مرض كوجلبيرج-ويلاندر) في ضعف العضلات بعد الطفولة المبكرة، ويمكن لمَن يعانون من هذه الحالة الوقوف والمشي دون مساعدة، ولكن بمرور الوقت، قد يصبح المشي وصعود السلالم أكثر صعوبة، ويحتاجون إلى مساعدة الكراسي المتحركة في وقت لاحق من الحياة، لكنه لا يقصر بشكل ملحوظ من متوسط العمر المتوقع.

أما النوع الرابع، فيُعد نادرًا ويبدأ غالبًا في بداية البلوغ حتى منتصف الثلاثينيات من العُمر، ويعاني المصابون عادةً من ضعف عضلي خفيف إلى متوسط، ورعاش، ومشكلات تنفس خفيفة، ويعيشون حياةً كاملة.

فك تشابك الـ(R-loops)

تحتوي جيناتنا على الحمض النووي (DNA)، وهو الشفرة التي تتحكم في أعضاء الجسم ووظائفها، ويمكن أن تتسبب الجينات التي لا تؤدي وظيفتها بشكل صحيح -نتيجة طفرة معينة أو عيوب في المادة الوراثية- في حدوث الأمراض الوراثية، ومنها ضمور العضلات الشوكي.

ويُعتبر مصطلح الحمض النووي شاملًا للحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA)، الذي يتألف من شريط مزدوج من خيطين متداخلين من المواد الجينية، أما الحمض النووي الريبوزي (RNA) فيتألف غالبًا من خيط واحد، لكن هناك نوعًا من المادة الوراثية يتألف من خليط بين الـ(DNA) و(RNA) ويتكون من 3 شرائط متداخلة يسمى (DNA:RNA hybrids) أو (R-loops وهي بنية حمض نووي ثلاثي الخيوط المجدولة، وهو نوع شائع من المادة الوراثية وأحد المصادر الشائعة أيضًا لحدوث أضرار في المادة الوراثية لأجسامنا؛ لأن أحد أجزائه يكون مكشوفًا ولا تتوافر له الحماية، وبالتالي يكون معرضًا للاصطدام بمكونات الخلية فيصاب بالضرر.

وفي الحالات الطبيعية، لدى الجسم آليةٌ لإصلاح الضرر الذي يصيب الـ(R-loops) لضمان الوقاية من الأمراض، عبر مجموعة من الإنزيمات التي تقوم بفك الترابط بين الشرائط الثلاثة في الـ(R-loops)، وبالتالي وقف الضرر الذي يمكن أن يحدث في الحمض النووي، لكن إذا فشل هذا النظام في مهمته لأي سبب، تحدث أخطاء في تسلسل الحمض النووي تسمى "الطفرات"، تنجم عنها مشكلات صحية خطيرة؛ إذ يؤدي تعطيل مسارات إصلاح الـDNA أو تحريرها إلى إلحاق الضرر بالجينوم والإصابة بالأمراض.

ولفهم طبيعة الدور الذي يؤديه بروتين (SMN) في سلامة الجينات الموجودة في نواة الخلية العصبية، أجرى الفريق أبحاثه على خلايا عصبية مأخوذة من مرضى ضمور العضلات الشوكي من النوع الأول بالإضافة إلى مرضى أصحاء، وكانوا جميعًا متطابقين في العمر والجنس، بالإضافة إلى خلايا مأخوذة من فئران تجارب مصابة بالمرض.

توصل الفريق إلى أن بروتين (SMN) يؤدي دورًا مهمًّا في فك التشابك أو البنية المعقدة لـ(R-loops)، مما يمكن أن يقود إلى حدوث قصور في المادة الوراثية بشكل عام.

لكن الاكتشاف الجديد الذي توصل إليه الفريق لأول مرة، وفق "الخميسي"، أن هذا البروتين كان مُهمًّا على وجه الخصوص في فك التشابك الذي يحدث في الـ(DNA) المسؤول عن إنتاج الـ(Ribosomes) أو مصانع إنتاج البروتينات التي تحتاج إليها الخلايا للحفاظ على سلامتها، وإذا لم تُنتج البروتينات بصورة كافية أو بجودة عالية عبر تلك المصانع، فإن ذلك يؤثر على كفاءة الخلايا العصبية لدى الأطفال الرُّضع المصابين بعطب في جين (SMN1)؛ إذ تصاب بالضمور على نحوٍ مفاجئٍ وسريع.

وأضاف أن هذه الدراسة هي الأولى التي تثبت أن القصور الذي يصيب الجينات المسؤولة عن إنتاج مصانع البروتين (Ribosomal DNA) يحدث نتيجة نقص مستويات بروتين (SMN).

وتعليقًا على هذه النتائج، شدد "جندي" على أن تراكُم البنية المعقدة لـ(R-loops) يقود في نهاية المطاف إلى تلف دائم في الحمض النووي، وكثيرًا ما تُلاحظ هذه الحالات الضارة كنتيجة لمرض ضمور العضلات الشوكي، لكن الوصف الدقيق للآلية التي تقود إلى هذه الحالة المرتبطة بنقص بروتين (SNM) لا يزال بعيد المنال.

وأضاف أن فريق البحث نجح في التوصل إلى نمط ظاهري مذهل مرتبط بنقص (SNM)، لم يُتوصل إليه من قبل، ويتعلق بالطفرة التي تحدث في جين (SMN1) المسبب للمرض، وتشكيل بنية الـ(R-loops) في مجموعة (rDNA) أو "الرنا الريبوسومي"، وكذلك بنية نواة الخلية.

وأشار إلى أن الفريق أبلغ عن تلف مفرط للحمض النووي في مجموعة الـ"الرنا الريبوسومي" ونواة الخلية، التي تُعد المصنع الأساسي للتكوين الحيوي للبروتينات، هذا التلف يحرم الخلايا النامية من البروتينات الأساسية اللازمة لسلامتها، وعلى الرغم من أن الدراسات السابقة قد أشارت إلى وجود تشوهات في نواة الخلية العصبية لدى مرضى ضمور العضلات الشوكي، إلا أن طبيعة هذه التغيرات وأسبابها كانت غامضة، والآن، بفضل نتائج هذه الدراسة، يمكننا أن ننسب بعض هذه العيوب إلى البنية المعقدة أو المتشابكة لـ(R-loops) في "الرنا الريبوسومي".

لكنه لفت الانتباه إلى أن الدراسة لم تثبت ما إذا كانت التشوهات في نواة الخلية تحدث في وقت مبكر في أثناء نمو الجنين البشري أو في وقت لاحق خلال مرحلة الرضاعة، علاوةً على ذلك، لا نعرف ما إذا كان علاج الحيوانات التجريبية والخلايا البشرية بأيٍّ من الأدوية المعتمدة لعلاج المرض سيؤثر على الـ(R-loops) أم لا.

طريقة جديدة في العلاج

ومن جانبه، أشار "الخميسي" إلى أن فهم الدور الذي يؤديه بروتين (SMN) في مصانع البروتينات يلفت الانتباه إلى طريقة جديدة في العلاج، تركز على إيجاد مركبات دوائية تزيد من كفاءة عمل مصانع البروتينات، وبالتالي الحفاظ على سلامة المادة الوراثية، في محاولة للتغلُّب على نقص مستويات هذا البروتين، لكن الفريق لم يُجرب هذه الطريقة حتى الآن، لذلك من الصعب أن نحكم على نتائجها في الوقت الحالي.

ولفت "الخميسي" إلى أن هذا التوجه في العلاج لن يحل مشكلة المرض بشكل نهائي كما يفعل العلاج الجيني الذي يركز على تعديل الجين المعيب داخل خلايا الجسم في جهود تهدف إلى علاج المرض أو إيقافه، ولكنه سيكون (في حالة التوصل إلى نتائج جيدة بشأنه في المستقبل) من فئة الأدوية التي تساعد على الحد من تأثيرات المرض على الخلايا العصبية، على غرار عقاري "إفريسدي" و"نوسينيرسين".

وهنا قد يطرح البعض سؤالًا: ما فائدة البحث عن أدوية جديدة طالما أن هناك أدويةً أخرى متوافرة؟ يجيب "الخميسي" بأن العلاج الجيني قد يكون ناجعًا بالفعل، لكن مشكلته أنه مُكلف للغاية، أما نتائج العلاجات الأخرى التي تركز على تخفيف أعراض المرض فليست جيدةً بالصورة الكافية، ولا بد أن تكون هناك بدائل أخرى أكثر فاعلية، وهذا يتيح إمكانية استخدام أكثر من دواء؛ لأن كل علاج يعمل في اتجاه معين، وبالتالي تتحسن نتائج العلاج، لذلك فإن هذه الدراسة تُعَدُّ محاولةً لإيجاد أدوية أخرى أقل تكلفةً من العلاج الجيني بكثير.

وفي هذا الصدد، أشار "جندي" إلى أن عقاري "إفريسدي" و"نوسينيرسين" يستهدفان المتغير غير المنضبط لنسخة الجين (SMN)، ما يساعد الخلايا العصبية الحركية على البقاء ومواجهة ضمور العضلات، وبناءً على نتائج الدراسة، يمكن أن يمثل الجمع بين هذين الدوائين، ومُرشحات الأدوية المحتملة التي تستهدف البنية المتشابكة لـ(R-loops) أملًا محتملًا في علاج الأطفال المصابين بهذا المرض.

وأكد محمد سلامة -الأستاذ المشارك في معهد الصحة العالمية والبيئة البشرية بالجامعة الأمريكية في القاهرة- أهمية نتائج الدراسة في فهم الآليات التي تحدث في الجسم نتيجة وجود جين مَعيب وما ينجم عنه من قصور في المادة الوراثية، مشيرًا إلى أن هذه النتائج لا تفيد في فهم ضمور العضلات الشوكي وحسب، بل تفيد في العديد من الأمراض العصبية التنكسية مثل باركنسون وهنتنغتون وألزهايمر والتصلب الجانبي الضموري.

وأضاف لـ"للعلم" أن "الخميسي" وفريقه البحثي تميز بغزارة الإنتاج في هذه الجزئية المتشابكة، وأن تراكُم المعرفة العلمية هنا سيعود بالنفع على تطوير أدوية جديدة أكثر فاعليةً لأمراض التنكس العصبي مجتمعة، وليس فقط ضمور العضلات الشوكي.

"سلامة" أوضح أن نتائج الدراسة لا تزال في مراحلها الأولى، وتحتاج إلى استكمال الخطوات على حيوانات التجارب لاختبار فاعلية هذا النهج، قبل الوصول إلى التجارب السريرية على البشر.

أما "الخميسي" فأفاد بأنهم بدأوا بالفعل أبحاثهم على 1900 من المركبات الدوائية، بعضها عقاقير معتمدة بالفعل لعلاج أمراض أخرى ويتم تجربتها لإعادة توجيهها إلى علاج ضمور العضلات الشوكي، وذلك لاختيار أفضلها كفاءةً في معالجة القصور الموجود في مصانع إنتاج البروتين داخل الخلية، وعند تحديد أكثر المركبات فاعليةً سينتقلون إلى مرحلة التجارب ما قبل السريرية لتجربة مدى فاعليتها على الفئران المصابة بالمرض.