Hace pocos días los científicos anunciaron el descubrimiento del primer prión en 50 años. Un prión es una proteína mal doblada que hace copias de sí misma, instando a otras a que a su vez se doblen mal. El proceso es causante de múltiples enfermedades. En este caso, la enfermedad resultante es la Atrofia Multisistémica (MSA, por sus siglas en inglés), un mal neurodegenerativo similar al párkinson. El estudio, publicado el 31 de agosto en Proceedings of the National Academy of Sciences, añade peso a la idea de que muchas enfermedades neurodegenerativas son efectivamente causadas por priones.

Durante los años 60, un grupo de investigadores encabezados por Carleton Gajdusek de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, transmitió a varios chimpancés tanto el kuru, una rara enfermedad neurodegenerativa que existe en Papúa Nueva Guinea, como la enfermedad de Creutzfeldt–Jakob (CJD), una extraña forma de demencia humana. Gajdusek inyectó muestras de los cerebros de las víctimas humanas directamente en los cerebros de los chimpancés. Pero solo en 1982 Stanley Prusiner acuñó el térmico prión (por partícula infecciosa proteinácea) para describir a la proteína autorreplicable responsable.

Prusiner y sus colegas de la Universidad de California, en San Francisco, demostraron que este mal doblez de las proteínas causa una clase de enfermedades llamadas encefalopatías espongiformes (por la apariencia como de esponja de los cerebros afectados), incluyendo la forma bovina conocida como “enfermedad de las vacas locas”.  La misma proteína, PrP, es responsable también del kuru, que se contagia por canibalismo; así como la variante-CJD, que más de 200 personas contrajeron tras ser infectadas con la variedad bovina, y otras. En esa época, la idea de que una proteína pudiera transmitir una enfermedad era algo radical, pero eventualmente el trabajo de Prusiner lo llevó a obtener el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1997. El experto ha sostenido desde hace mucho tiempo que los priones podrían causar otras enfermedades neurodegenerativas, pero la idea no había gozado de mucha aceptación.

En 2013, un grupo del laboratorio de Prusiner, incluyendo a Kurt Giles, intentó transmitir el mal de Parkinson a ratones genéticamente diseñados para producir una proteína humana involucrada en esta enfermedad, la alfa-sinucleína, inyectándoles muestras de cerebro de pacientes fallecidos.  Aunque fallaron en su objetivo, para comparar también usaron dos muestras de MSA, y esos ratones se enfermaron. “Los controles fueron los que funcionaron “, dice Giles. “Por lo que queríamos muchas más muestras”. Para el nuevo estudio, los investigadores obtuvieron 12 muestras adicionales de MSA provenientes de tres bancos de cerebros en Londres, Boston y Sydney.

El resultado fue el mismo: los ratones inyectados con estas muestras humanas desarrollaron la enfermedad en un lapso de tres a cinco meses. El gen insertado en los ratones tiene una mutación asociada con una forma hereditaria del párkinson, que los científicos piensan hace más propenso el mal doblez en la proteína alfa-sinucleína.  Los ratones con dos copias del gen desarrollaron la enfermedad espontáneamente, luego de 10 meses. Pero los ratones con una copia permanecieron saludables. Inyectar cualquiera de los dos tipos de ratones con muestras de MSA ocasionó la neurodegradación y la muerte en corto tiempo para ambos.   

La suposición es que los priones de alfa-sinucleína en las muestras cerebrales afectadas por el MSA se propagan induciendo a las proteínas de alfa-sinucleína humana en los ratones a doblarse mal y a causar aberraciones. Más tarde, los cerebros de los ratones también desarrollaron concentraciones de alfa-sinucleína en las células, y las muestras de estos cerebros también causaron la enfermedad en otros ratones. Ni una muestra de un cerebro libre de la enfermedad, ni las muestras de los pacientes con párkinson tuvieron estos efectos.

Los priones PrP tienen cepas diferentes, y eso ocasiona dolencias diferentes. Los investigadores creen que esto se debe a las formas alternas que pueden tomar las proteínas, las cuales tienen propiedades distintas. El mismo principio puede aplicarse a otros tipos de priones. Muestras cerebrales de ratones con dos copias del gen también causaron la enfermedad al ser inyectadas en otros ratones, pero solo después del largo período de 10 meses. “El tiempo que tomó contraer la enfermedad cuando usamos a los animales espontáneamente enfermos fue muy diferente”, dice Giles. “Esa es una prueba clara de que son dos cepas distintas del prión”. El hecho de que el párkinson no se transmitió sugiere que si los priones de la proteína alfa-sinucleína están involucrados en el párkinson, son de una cepa diferente de aquella que causa el MSA.

El MSA afecta a tres de cada 100.000 personas, con lo que es más rara que el párkinson, pero más común que el CJD. Los síntomas incluyen incapacidad de movimiento y equilibrio, junto con pérdida de control de la vejiga y alta presión sanguínea. La muerte ocurre al paso de cinco a 10 años, y no existe un tratamiento. Muchas veces se confunde el diagnóstico con el de párkinson porque ambas comparten los primeros síntomas. El párkinson a veces se trata con procedimientos neuroquirúrgicos, lo cual es causa de preocupación. Aunque se desconoce la resistencia de los priones del MSA a los procedimientos estándar de descontaminación, las medidas no eliminan los priones de PrP, que en ocasiones han sido transmitidos a través de los instrumentos quirúrgicos. El equipo de expertos recomienda tomar las mismas precauciones durante las investigaciones y las cirugías con pacientes de patología tanto alfa-sinucleína como en casos de CJD. 

Hay mucha evidencia que apoya la idea de que muchas enfermedades neurodegenerativas comparten el núcleo de este mecanismo de proteínas que se propagan a sí mismas, acumulándose y eventualmente matando a las células. Resultados similares se han visto para la beta-amiloide, la proteína que se acumula en el mal de Alzheimer, aunque más en términos de aumentar el daño que de transmisión. “Creo que el concepto de Prusiner es válido, pero es importante tener un poco de cuidado acerca de lo que uno llama un prión”, dice Lary Walker, un neurocientífico en la Universidad de Emory que no estuvo involucrado en el estudio. “Todas esas otras enfermedades aparecen espontáneamente en el cerebro; no hay evidencia de que sean infecciosas por ninguna definición estándar de la palabra”. Walker y sus colegas proponen cambiar la definición a partícula nucleadora proteinácea. Pero el número de casos de enfermedad por priones causadas por transmisión en humanos es muy pequeño en proporción. “La gran mayoría son dolencias esporádicas, luego genéticas, y finalmente una pequeña minoría por infecciones” dice Giles. “Una diferencia grande es que no hay equivalentes de alzhéimer, párkinson y MSA en animales, y–por lo general– nosotros no comemos humanos”.  

El grupo también desarrolló un método más rápido para evaluar la transmisión, usando cultivos de células humanas que contienen el mismo gen mutante de alfa-sinucleína. Este método también mostró la transmisión del MSA, pero en cuatro días, en lugar de cuatro meses, lo cual podría significar una bonanza para los investigadores que intentan desarrollar tratamientos. “Tener cultivos celulares que respondan a enfermedades específicas nos permite investigar de forma rápida cómo estas se difunden en los pacientes”, dice la investigadora de posdoctorado Amanda Woerman, también del laboratorio de Prusiner, y quien encabezó un estudio complementario enfocado en cultivos celulares humanos, publicado en agosto. “Entender este mecanismo unificador nos da la oportunidad de desarrollar intervenciones capaces de prevenir la progresión de la enfermedad”.

Walker está de acuerdo: “Obliga a la comunidad a enfocarse en la parte correcta del problema”, dice. “Al hacer énfasis en la simplicidad del mecanismo molecular es posible entender un montón de enfermedades aparentemente diferentes”.