Como investigadora de cuidados paliativos, Susan McClement ha hablado con muchas personas que están agonizando debido al cáncer y con sus familias, y algunas de sus historias han quedado grabadas en su cerebro. Un hombre estaba tan preocupado por ver demacrada a su mujer, cuyo cuerpo había sido devastado por un cáncer de mama metastásico, que decidió alimentarla a la fuerza, pellizcando su nariz e introduciendo una cucharada de comida cuando abría la boca. Convencido de que la comida le daría la energía para luchar contra el cáncer, sus visitas diarias se convirtieron en largas batallas. Ella murió unas semanas más tarde.

McClement, quien trabaja en la Universidad de Manitoba en Winnipeg, Canadá, dice que los problemas nutricionales pueden convertirse en una fuente de lamentos para los familiares. "Me dicen: ‘Si pudiera hacerlo de nuevo, habría pasado mucho menos tiempo peleando sobre el pudín de tapioca y mucho más tiempo diciéndole a mi esposa que la amaba’”.

En este caso, la mujer tenía caquexia, un trastorno metabólico que afecta a unos nueve millones de personas en todo el mundo, incluyendo al 80% de las personas con cáncer avanzado. Típicamente, implica una pérdida extrema de peso y masa muscular, lo que dificulta las actividades rutinarias y aumenta el riesgo de complicaciones, tales como infecciones mortales. Un aumento en el consumo de calorías no revierte la caquexia y McClement dice que, en ocasiones, el desorden provoca reacciones extremas entre los miembros de la familia, ya que funciona como una confirmación visual de sus peores temores. "Es un recordatorio constante de que la persona está enferma y no va a mejorar", dice McClement.

La caquexia se observa en las últimas etapas de casi todas las enfermedades crónicas grandes, afectando entre 16% y 42% de las personas con insuficiencia cardíaca, el 30% de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y hasta a un 60% de las personas con enfermedad renal. Pero durante muchos años se pasó por alto, dado que médicos e investigadores centraban su atención en la enfermedad principal.

Ahora, los científicos están viendo cada vez más a la caquexia como una condición distinta y tratable. La investigación básica ha revelado cómo es motivada por la inflamación y los desequilibrios metabólicos, y ha generado objetivos farmacológicos, dice Stefan Anker, cardiólogo y especialista en caquexia del Centro Médico Universitario de Göttingen, en Alemania. "Ahora tenemos un buen número de opciones de gran alcance para poner a prueba", dice. Esto ha estimulado la inversión de los fabricantes de fármacos cuyo objetivo es reducir el sufrimiento y, posiblemente, dar a los pacientes fuerzas para soportar tratamientos de quimioterapia o cirugía.

Sin embargo, en los últimos dos años, algunos ensayos clínicos de alto perfil han producido resultados decepcionantes, lo que ha provocado mucha reflexión en el joven campo de estudio. "Me preocupa un poco que si no vemos un ensayo clínico exitoso en los próximos cinco años, el dinero de la industria farmacéutica para desarrollar un tratamiento se irá a otra parte", dice José García, investigador clínico especializado en trastornos debilitadores del Centro Médico de Veteranos “Michael E. DeBakey”, en Houston, Texas. "En mi opinión, sería una oportunidad perdida".

Derroche de energía

El término caquexia se deriva de las palabras griegas kakos y hexis, que significan "mal estado". Se cree que Hipócrates reconoció el síndrome, pero hubo que esperar hasta 2006 para empezar a trabajar en una definición formal de la caquexia, que incluye una pérdida de 5% o más del peso corporal durante un período de 12 meses, y una reducción en la fuerza muscular. Clínicamente, sigue siendo poco reconocida por los oncólogos, dice Egidio Del Fabbro, médico de cuidados paliativos e investigador en la Universidad de Virginia Commonwealth, en Richmond. No existen guías estándar para tratarla.

En la última década, los investigadores han aprendido más sobre las causas de la caquexia, gracias al financiamiento otorgado por el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos y algunos grupos de defensa de la enfermedad. Nuevas conferencias internacionales (incluyendo una que finalizó a principios de mes en París) y el lanzamiento de una revista de investigación —Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle— también han aumentado el interés en el campo.

Está claro ahora que un mecanismo subyacente clave de la caquexia es el aumento de la descomposición de las proteínas musculares, junto con la síntesis de proteínas disminuidas, lo que conduce a la pérdida general del músculo. Estudios realizados en 2001 ayudaron a iniciar el campo de estudio, cuando se identificaron los genes más activos en los músculos de roedores atrofiados que en los normales. Estos genes codifican enzimas llamadas ubiquitina ligasas E3, las cuales etiquetan proteínas para generar destrucción en las células. Los ratones sin estas enzimas eran resistentes a la pérdida de músculos.

Las células musculares parecen producir más de esas ligasas cuando son golpeadas por ciertas señales inflamatorias provenientes de tumores o de células inmunes que están respondiendo al cáncer u otras enfermedades. Anomalías en la apoptosis (muerte celular programada) y en los orgánulos que producen energía dentro de las células musculares, las mitocondrias, también han sido identificadas como parte de este proceso.

Muchos fabricantes de medicamentos se han enfocado en la proteína miostatina, que bloquea el crecimiento muscular. En un documento de 2010 que emocionó a muchas personas sobre un posible fármaco para la caquexia, investigadores de la empresa de biotecnología Amgen en Thousand Oaks, California, demostraron que podían revertir la pérdida muscular y extender la vida de ratones con tumores y caquexia al bloquear las señales que viajan a través del canal de la miostatina.

La investigación científica que se ha hecho desde entonces sugiere que la caquexia es más que una enfermedad muscular. Estudios han identificado problemas en la regulación que el cerebro ejerce sobre el apetito y la alimentación, e incluso en las formas en que el hígado podría estar contribuyendo al desequilibrio energético que ve al cuerpo a quemar su propio tejido para poder mantenerse. Otros han analizado el tejido graso, que también puede disminuir con la caquexia. Estos últimos han demostrado que la inflamación y moléculas hechas de tumores hacen que las células de grasa blanca se conviertan en células de grasa marrón, las cuales queman más energía para generar calor que las células de grasa blanca. La pregunta que los investigadores buscan responder ahora es cómo los tejidos y órganos, músculos, cerebro, grasa, e incluso huesos se comunican entre sí. Un artículo publicado recientemente sugiere que las señales enviadas por la grasa podrían estar implicadas en la atrofia muscular.

Toda esta investigación ha atraído a más representantes de las empresas biotecnológicas y farmacéuticas a las reuniones de caquexia en los últimos años, dice Denis Guttridge, biólogo celular de la Universidad Estatal de Ohio en Columbus, y organizador de una de esas conferencias. "Es emocionante para un científico básico como yo", dice. "Puedo ver un aumento en líneas de investigación y posibles aplicaciones".

Decepción farmacológica

A pesar de la emoción que ha despertado en los laboratorios, la investigación clínica hasta el momento ha resultado decepcionante. En 2011, la firma de biotecnología GTx de Memphis, Tennessee, puso en marcha dos ensayos clínicos de fases avanzadas para enobosarm, una molécula que se une al mismo receptor que la testosterona, pero solo en músculos y huesos, imitando la capacidad de la hormona para estimular la acumulación de masa muscular pero sin efectos secundarios indeseables. Los resultados de los ensayos anteriores, más pequeños, parecían prometedores: las personas que tomaban la droga habían aumentado la masa corporal magra y mejorado su función física, la cual es medida por la velocidad de las personas al subir escaleras. Pero en las pruebas más grandes del fármaco, en las personas con cáncer de pulmón avanzado, los beneficios de función física desaparecieron. Desde entonces, la empresa ha abandonado la investigación en pérdida muscular y, en su lugar está probando dosis más grandes de enobosarm para tratar el cáncer de mama.

Un par de estudios no publicados sobre personas con cáncer de pulmón y caquexia probó un compuesto llamado anamorelin, que imita a la ghrelina, una hormona peptídica que estimula el apetito y que es producida principalmente por el estómago. Los ensayos fueron financiados por la compañía farmacéutica Helsinn en Lugano, Suiza, la cual ha informado que los participantes en el grupo de tratamiento aumentan su peso y masa muscular en comparación con los que toman el placebo, pero no mostraron diferencias en la fuerza que tienen en las manos para tomar objetos. Aún así, la compañía anunció la semana pasada que la Agencia Europea de Medicamentos está revisando su fármaco para su aprobación.

Hay un gran debate acerca de por qué las pruebas no mostraron mejoras funcionales. Algunos investigadores dicen que los equipos no utilizaron las mediciones clínicas más relevantes para la función muscular. "En realidad, no sabemos cuál es la mejor prueba para esto", dice García. "Si se puede subir un conjunto de escaleras un segundo más rápido, ¿qué significa eso?". Esta confusión sobre el diseño del ensayo es un problema para el campo, dice Anker. "Tenemos que llegar a un consenso sobre los puntos finales y lo que debemos aspirar en nuestros tratamientos".

Otro problema es que los datos provenientes de animales sobre caquexia pueden no traducirse en los seres humanos. Algunos trabajos han tratado asegurar que los mecanismos que se encuentran en los roedores podrían ser similares a los de los humanos, con la observación de muestras de tejido humano, dice Vickie Baracos, investigadora clínica experta en pérdida de masa muscular en la Universidad de Alberta en Edmonton, Canadá. "Pero cuando se evalúa con cuidado, esta evidencia clínica es a menudo bastante débil".

Los investigadores en el campo lamentan la escasez de datos humanos y muestras clínicas. Baracos dice que se necesitan estudios que sigan a las personas con caquexia a lo largo de un período de tiempo, y que recojan muestras de sangre y músculos en el camino. "Tener un repositorio de datos sobre caquexia con un banco biológico sería algo genial", dice ella.

Tal vez el mayor desafío es que el campo tiene que competir por financiamiento y reconocimiento con la investigación de otras enfermedades graves, dice Anker. "La caquexia está compitiendo por recursos internos dentro de grandes empresas, luchando con el cáncer, cardiología", dice. Pocas empresas han dedicado grupos o departamentos a caquexia. GTx detuvo su trabajo sobre pérdida de masa muscular, en parte, porque las aseguradoras no parecían interesadas ​​en cubrir un medicamento destinado solo a la caquexia y no al cáncer, dice Mary Ann Johnston, vicepresidente de desarrollo clínico de la compañía. "Hay una falta de interés hacia los cuidados de apoyo".

Pero un tratamiento eficaz sería transformador, dice García. Podría impulsar a los médicos a hablar más con los pacientes y sus familias acerca de los síntomas preocupantes de la caquexia. Sin las herramientas para tratar el síndrome, muchos médicos no se ocupan de ella, dice. Y ese vacío de información puede ser angustiante.

McClement, por su parte, ha estado entrevistando a más familias de personas con caquexia. Ella espera encontrar maneras de informar mejor acerca de la condición y ayudarlos a enfrentarla. Dada la ausencia de intervenciones farmacológicas, las psicosociales son importantes, dice ella. "Es todo lo que tenemos."

 

Este artículo se reproduce con permiso y fue publicado por primera vez el 9 de diciembre de 2015.