Un grupo de investigadores argentinos acaba de correr el velo sobre un proceso clave para la neurociencia: descubrieron cómo células indiferenciadas, conocidas como células pluripotentes o células madre embrionarias, se diferencian en neuronas.

La clave está en el gen llamado G9a, el cual ya se sabe que desempeña un rol importante en la memoria y el aprendizaje y también aparece mutado en numerosos tipos de cáncer.

Este gen puede codificar dos proteínas diferentes debido a un mecanismo conocido como splicing alternativo. Este proceso está presente en el 95 por ciento de los genes y rompió con un antiguo dogma de la genética: un gen es igual a una proteína.

Alberto Kornblihtt y colegas del Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE) del Conicet y la Universidad de Buenos Aires vincularon la presencia del splicing alternativo en el gen G9a con la diferenciación neuronal. La investigación fue la portada de una reciente edición de la revista Cell Reports.

“El gen que codifica la enzima G9a produce dos variantes de ella por splicing alternativo. Una de las variantes es más larga, porque incluye un segmento proteico extra. Descubrimos que esa variante se traslada con más eficiencia del citoplasma, donde se fabrica, hasta el núcleo, donde ejerce su acción”, explica Kornblihtt.

Ya en el núcleo, la enzima G9a desencadena una transformación en el entorno del ADN de tal forma que la célula comienza a formar axones y dendritas, los elementos fundamentales de las neuronas.

Puntualmente, agrega grupos químicos metilo a las proteínas (metilación) que están asociadas al ADN (llamadas histonas) y que en su conjunto forman la cromatina. Es lo que se llama regulación epigenética, la cual afecta la expresión de varios genes responsables de la diferenciación neuronal. Es decir, si G9a no se expresa en su versión más larga, se inhibe este proceso.

Alberto Díaz Añel, investigador del Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra, del Conicet, quien no participó en la investigación, explica que desde hace muchos años se conoce que las células indiferenciadas, como las células madre embrionarias o las pluripotenciales inducidas, tienen la capacidad de transformarse en distintos tipos celulares mediante el agregado de diferentes sustancias, como factores de crecimiento, hormonas y otros, al medio en el que se cultivan.

“Este trabajo muestra que el splicing alternativo sería muy importante para esa diferenciación celular. Hasta ahora la principal función de ese mecanismo era aportar variabilidad de proteínas a partir de un solo gen, lo cual tiene importancia en otros procesos, como por ejemplo el metabolismo”, asegura Díaz Añel.

Potenciales aplicaciones

Kornblihtt no quiere aventurar ninguna expectativa de aplicación de lo que han descubierto, pero señala que este mecanismo podría estar relacionado con diversos procesos que involucran diferenciación y desdiferenciación neuronal, tales como enfermedades neurodegenerativas y cáncer del tejido nervioso.

“Este trabajo es un paso muy importante para avanzar en una comprensión más detallada de enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer y el párkinson, el origen de muchos de los desórdenes en el desarrollo del sistema nervioso y los diferentes tipos de cáncer que lo afectan, lo cual proporcionará mejores métodos de diagnóstico y tratamientos más efectivos”, comenta Díaz Añel.

Para Alejandro Schinder, jefe del Laboratorio de Plasticidad Neuronal de la Fundación Leloir e investigador de Conicet en Argentina, sería importante determinar si la actividad de G9a es también necesaria para la diferenciación neuronal in vivo, en modelos animales como el ratón. 

“Hoy existen herramientas genéticas que permitirían inactivar la función de G9a en células que dan origen a poblaciones específicas de neuronas. Con esto se podría estudiar si es posible producir neuronas en ausencia de G9a y si estas neuronas son ‘normales’ o muestran algún tipo de deficiencia. Lo mismo podría hacerse en animales adultos, investigando si la neurogénesis requiere de la función de G9a”, detalla.

Ciencia básica a la orden

El laboratorio de Kornblihtt estudia la regulación del splicing alternativo desde hace décadas. Es ciencia básica por excelencia. La becaria Ana Fiszbein fue la que propuso estudiar cómo este mecanismo actuaba en un gen particular.

“Trabajamos con células precursoras de neuronas y detectamos que las neuronas maduras expresan mayor cantidad de una de las dos variantes de la proteína que produce el gen G9a, la más larga, que es la que puede entrar más eficientemente en el núcleo de la célula”, relata.

También observaron que ocurría lo mismo en tejido cerebral de ratones de distintas edades, y luego detectaron que justamente la versión más larga de la proteína entraba mejor en el núcleo celular y generaba la metilación. “La consecuencia es que este proceso facilita la expresión de algunos genes e impide la de otros, mecanismo que se asocia a la diferenciación de las neuronas”, señala Fiszbein.

La experta aclara que desconocen cómo los cambios en la cromatina que genera G9a estimulan la diferenciación neuronal. “Lo que sí sabemos es que una vez que empezó la diferenciación neuronal, la célula tiene que asegurarse de no volver para atrás, por eso G9a hace un loop de retroalimentación positiva (promueve la síntesis de más G9a), para asegurarse que el proceso no se revierta”, dice.