La popular droga recreativa ketamina —o Special K— también es un antidepresivo de rápida acción, pero cómo funciona ha eludido a los científicos. Ahora, un grupo de expertos publicó en Nature que el efecto vinculado a la mejora del ánimo podría no ser causado por la propia droga, si no por uno de los productos que se forma cuando el organismo la descompone en moléculas más pequeñas.

Si los hallazgos —provenientes de un estudio en ratones— resultan válidos en humanos podrían sugerir un camino para proporcionar un alivio rápido para las personas con depresión, sin que los usuarios deban experimentar el efecto eufórico de la ketamina. Un fármaco de este tipo sería una buena noticia para las muchas personas con trastorno depresivo grave que no encuentran alivio en los fármacos disponibles en la actualidad. Además, la ketamina alivia la depresión en cuestión de horas, mientras que otras drogas tardan semanas en alcanzar su efecto completo.

“Todo el campo se ha interesado por la ketamina”, dice Todd Gould, neurocientífico de la Escuela de Medicina de la Universidad de Maryland, en Baltimore, que dirigió el estudio. “En pacientes, su efecto es diferente al de cualquier otra droga que tenemos disponible”.

Sin embargo, la ketamina tiene sus inconvenientes: en algunas personas el efecto eufórico de la droga los desconecta —una sensación de disociación y distorsión sensorial que dura alrededor de una hora. En otros, el efecto es un incentivo para usar la droga incorrectamente. La ketamina aún no está aprobada para tratar la depresión en EEUU, pero en el país han surgido clínicas de esta droga para administrarla sin indicación autorizada .

Los investigadores han estado corriendo para encontrar otras drogas que produzcan los efectos antidepresivos de la ketamina sin el efecto eufórico, pero lo han intentado sin una idea clara de cómo hace la ketamina para combatir la depresión. Muchos de estos esfuerzos se han centrado en fármacos que actúan sobre receptores celulares en el cerebro llamados receptores NMDA. Se pensaba que estos receptores eran el objetivo de la ketamina, pero los ensayos clínicos de otros fármacos que también se enfocan en ellos han dado resultados desalentadores en relación con la depresión, dice Gould.

Subida metabólica

“Probablemente, la ketamina represente un nuevo capítulo en el tratamiento de la depresión”, dice Roberto Malinow, neurocientífico de la Universidad de California, en San Diego. “Pero ha habido grandes preguntas en relación a cómo funciona”.

Gould se unió a clínicos, químicos analíticos y neurofisiólogos para llenar los vacíos de conocimiento. Gould y sus colegas usaron una batería de ensayos de comportamiento en ratones para mostrar que uno de los productos de la descomposición de la ketamina —un compuesto llamado (2R,6R)-hidroxinorketamina— es responsable de gran parte de los efectos antidepresivos de la droga.

Y para sorpresa de Gould, el metabolito no causa efectos secundarios en ratones, incluso en dosis casi 40 veces mayor que la dosis antidepresiva de la ketamina. Los ratones tampoco tendieron a presionar una palanca para recibir el metabolito cuando se le dio la opción de auto-administrarlo.

Los investigadores prevén reunir los datos de seguridad necesarios para que el metabolito pueda ser probado en humanos, un proceso que puede llevar años, advierte Gould.

Pero Husseini Manji, director de investigación y desarrollo en neurociencias en Janssen Pharmaceutical Companies, en Titusville, Nueva Jersey, advierte contra la suposición de que los resultados en ratones se confirmarán en humanos. “Debemos repetirnos a nosotros mismos que los datos clínicos triunfan sobre los datos en ratones”, dice Manji. Janseen ha desarrollado una forma específica de ketamina, llamada esketamina, que está siendo analizada en cinco grandes ensayos clínicos.

Objetivos receptivos

El estudio de Gould en ratones guarda otra sorpresa: el metabolito que está activo en ratones no actúa a través de los receptores NMDA. El grupo no encontró su objetivo directo, pero sí halló evidencia de que estimula otro grupo de receptores llamados AMPA. Si se comprueba el mismo resultado en humanos, puede dar explica por qué las drogas que actúan en los receptores NMDA no lograron el efecto completo de la ketamina. “Esto podría sacudir las ventanas y hacer temblar las paredes de aquellas empresas que han estado poniendo un montón de dinero en esta investigación”, dice Malinow.

Manji, que describe el estudio como elegante, no está listo para abandonar los receptores NMDA hasta que los resultados hayan sido corroborados en humanos. Pero él está entre los investigadores que creen que los receptores AMPA podrían también ser importantes. Janssen y otros han seguido a aquellos receptores y proteínas asociados con ellos como potenciales dianas terapéuticas. “Este estudio nos da aún más ímpetu para ir tras ellos”, dice Manji.

Este artículo se reproduce con permiso y se publicó primero el 4 de mayo de 2016.