Las mitocondrias son dínamos biológicos. El daño al material genético en estas centrales eléctricas celulares hace más que solo agotar la energía: puede causar trastornos neurológicos y afectar funciones centrales del organismo, tales como el control motor y de la vista. Las mutaciones que causan los daños son raras y se transmiten exclusivamente de madre a hijo. Pero sus efectos catastróficos pueden ser difíciles de detectar y prevenir al examinar un embrión en el laboratorio, porque las anormalidades genéticas a menudo son inconsistentes entre las células. Una célula puede contener un centenar de copias de malas mitocondria mientras que otra puede no tener ninguna.
 
Los científicos aún no han encontrado una cura efectiva que pueda reparar el ADN dañado y lograr que las madres afectadas no transmitan la enfermedad a sus descendencia. Ahora, los investigadores informan sobre una nueva y controversial técnica de edición de genes que permite hallar y eliminar esas mutaciones en ratones y en células humanas.
 
El enfoque aprovecha unas enzimas llamadas nucleasas efectoras de tipo activador de transcripción, o TALEN (por sus siglas en inglés), que trabajan de a dos para buscar y cortar secuencias específicas del ADN mitocondrial dañadas en óvulos maternos, mientras no alteran otro tipo de material genético. “Trabajan como tijeras que recortan las mitocondrias problemáticas”, dice Juan Carlos Izpisúa Belmonte, biólogo del desarrollo del Instituto Salk para Estudios Biológicos. El experto es además el autor principal de un nuevo estudio que utiliza el método, publicado en la revista Cell.  
  
Investigaciones anteriores sobre las TALENs han resultado prometedoras respecto a su capacidad de modificar genes en ranas, ratas y cerdos, así como en células madre y en células somáticas humanas. Esos éxitos, junto con la relativa simplicidad del método, han estimulado el interés en utilizarlo para superar las mutaciones mitocondriales que pueden transmitirse de madre a hijo. El nuevo estudio, sin embargo, llega cuando un grupo de científicos ha pedido una moratoria en la edición del genoma de embriones humanos debido al potencial efecto a largo plazo sobre las células germinales.
 
La modificación de la línea germinal se refiere a los cambios que se producen en el ADN encontrado en el núcleo de un espermatozoide u óvulo antes de la fertilización, o en el ADN nuclear de células indiferenciadas en embriones tempranos, que podría luego ser pasados a futuras generaciones. Cambiar una mitocondria (que contiene 37 genes) no es lo mismo que alterar un espermatozoide o un huevo, por supuesto. Sin embargo, debido a que los cambios mitocondriales se transmiten de madre a hijo y potencialmente podrían afectar a varias generaciones, pueden quedar involucrados en controversias similares.
 
En el artículo más reciente sobre las TALENs, los investigadores aparentemente han impedido la transmisión de defectos mitocondriales en dos generaciones de ratones que de otra manera hubieran llevado las mutaciones que causan enfermedades. Los ratones parecen ser asintomáticos y saludables, y actuaron normalmente en pruebas de comportamiento. Además, la descendencia sólo tiene bajos niveles de mutaciones mitocondriales heredadas, lo que sugiere que también las futuras generaciones podrían no tener muchos defectos problemáticos. Por separado, el equipo de investigación también logró reducir el número de mutaciones mitocondriales vinculadas a enfermedades en células humanas que se pusieron en óvulos de ratones.
 
Primero, la técnica se centró en el análisis de cientos de nucleasas diferentes, hasta que el equipo encontró la combinación correcta que pueda buscar y recortar únicamente cierto ADN mitocondrial dañado. Debido a que este enfoque de edición de genes no detecta cada una de las mitocondrias mutadas debía poder identificar una cantidad suficiente de ellas para prevenir la enfermedad. Pero para que este trabajo pueda aplicarse en humanos tendría que demostrar que sólo afecta al ADN mitocondrial mutado, sin dañar otras partes del genoma, tanto en el niño que resulte del embrión como en las futuras generaciones de niños.
 
El procedimiento es atractivo por su relativa simplicidad: las nucleasas solo necesitarían ser inyectadas en el óvulo de la madre una sola vez, potencialmente al mismo tiempo que se introduce el esperma durante el procedimiento de fertilización in vitro estándar en el laboratorio, dice Belmonte. Pero incluso si este enfoque resulta seguro en humanos y recibe la aprobación regulatoria, esto todavía no significa que cualquier clínica de fertilidad esté equipada para hacerlo, dice Evan Snyder, director del Centro de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa del Instituto de Investigación Médica Sanford-Burnham. A pesar de que la inyección puede no ser difícil, “es una intervención muy sofisticada que probablemente podría realizarse solo en unos pocos centros académicos”, dice Snyder, que no participó en el estudio reciente.
 
Actualmente, el equipo de Belmonte está haciendo investigaciones con embriones humanos y prevé hacer análisis del genoma en el laboratorio para comenzar a responder las primeras preguntas de seguridad. Si los cambios ocurren en otras partes del genoma o si las células no son saludables (si las células del corazón no muestran buenas contracciones, por ejemplo), podría ser una alerta roja temprana.
 
Sin embargo, la edición del genoma de embriones —incluso si no se implantan en la mujer y, por lo tanto, no se convierten en fetos— ha preocupado a algunos investigadores que han pedido públicamente una pausa en ese tipo de trabajos hasta que no haya debates más específicos sobre sus posibles ramificaciones. Recientemente, un grupo de cinco investigadores que utiliza las tecnologías de edición del genoma para un estudio que no requiere la alteración de esperma u óvulos, pidió una moratoria en la investigación de edición de genes en los embriones humanos a través de un comentario publicado en Nature el 12 de marzo. “Esta clase de investigaciones podría ser explotada para modificaciones no terapéuticas. Nos preocupa que una protesta pública sobre una violación ética de este tipo pueda dificultar una prometedora área de desarrollo terapéutico”, advirtieron. (Scientific American es parte de Nature Publishing Group.)
 
“Si bien hay diferencias importantes entre la ingeniería germinal y la mitocondrial, mi objetivo no es analizar esas diferencias. Nuestro objetivo es convocar una reunión para que podamos tener esta discusión amplia”, dice Edward Lanphier, presidente y CEO de Sangamo BioSciences, Inc., y primer autor del comentario publicado en Nature. “La pregunta en torno a la edición del genoma añade urgencia a la discusión”, agrega.
 
“Personalmente, no tengo dificultades respecto a modificaciones muy específicas y aceptadas sobre un problema que causa una enfermedad muy específica”, dice Snyder, pero debería crearse un cuerpo de evaluación científica para analizar, caso a caso o gen a gen, cada modificación propuesta sobre la línea germinal. El modelo podría ser una reminiscencia de la forma en que se evaluó la investigación del ADN recombinante en la década de 1970. Probablemente, el proceso sería largo, dice el experto, pero sin él los científicos pueden carecer de una imagen completa de los posibles efectos no deseados de esos procedimientos en áreas como la esperanza de vida, la función cognitiva y la tolerancia al ejercicio.
 
Si no se pueden utilizar las TALENs o una tecnología similar de edición de genes para prevenir la transmisión del ADN mitocondrial mutado, los científicos están considerando otra opción para ayudar a las madres con mutaciones mitocondriales a que tengan hijos sin la enfermedad: la terapia de reemplazo mitocondrial. El método, también llamado “bebés de tres padres”, también es controvertido y requiere que otra mujer done un óvulo con el ADN mitocondrial sin la mutación. En este caso, el núcleo de ese óvulo se sustituye con el ADN nuclear de la madre biológica, y es inseminado con el esperma del padre en el laboratorio. El embrión resultante se transfiere al útero de la futura madre.
  
La terapia de reemplazo mitocondrial no ha sido aprobada para su uso en EE.UU. o el Reino Unido, y hay solo unos pocos científicos en el mundo actualmente capaces de realizar este procedimiento. Pero hay un obstáculo que es común tanto para las TALENs como para la terapia de reemplazo mitocondrial: la necesidad de estudiar el genoma y de buscar en múltiples generaciones de animales de laboratorio, y ver cómo funcionan sus órganos para asegurar que estos métodos no causen problemas imprevistos.