El abecé básico del cáncer dice que hay células que pueden volverse malignas y que pueden formar un tumor, para luego migrar hacia otras partes del cuerpo y hacer metástasis, un estadío que puede ser fatal. Ahora, hay pruebas de que el proceso del desarrollo del cáncer –en muchos casos– se produce por otro camino. Científicos en Estados Unidos y en Alemania descubrieron un mecanismo por el cual células malignas de las mamas consiguen migrar antes de que se forme el tumor. Estas células malignas migratorias son conocidas como “células del cáncer diseminadas” (DCC, por sus siglas en inglés). 

El mecanismo también estaría presente en otros tipos de cánceres, como melanoma y páncreas, y explicaría por qué hay pacientes que reciben tratamientos y parecen estar curados, pero más adelante se enferman de nuevo. 

“Se pensaba históricamente que las células se volvían malignas y evolucionaban en un tumor primario. Algunas de esas células migraban hacia otros tejidos y órganos y hacían metástasis. Pero hace 11 años se encontró que los cambios no siguen esos pasos. Existen células malignas que pueden migrar antes de que se forme el tumor, o que migran de lesiones muy tempranas, que se consideraban incapaces de diseminar células cancerosas. La metástasis temprana estaba demostrada en cáncer de piel tipo melanoma y en cáncer de páncreas. Sin embargo, se desconocían cómo esas células se diseminaban tempranamente”, dice a Scientific American Julio Aguirre-Ghiso, investigador argentino que trabaja en la Facultad de Medicina Icahn del Sistema de Salud Mount Sinai, en la ciudad de Nueva York, y es parte de uno de los grupos que hizo el descubrimiento que se publica en la última edición de la revista Nature

Aguirre-Ghiso y Soledad Sosa fueron los directores de una investigación que llevó al descubrimiento del mecanismo. Además, ambos colaboraron con el grupo de Alemania, liderado por Christoph Klein, del centro Investigación de Terapias y Medicina Experimental de la Universidad de Regensburg, que precisó otros detalles del mecanismo de “metástasis temprana”, con diferentes experimentos que también se publicaron en otro reporte en Nature. Ambos grupos se basaron en experimentos que tuvieron como base ratones genéticamente modificados para producir tumores HER2 positivo (como se les llama a los cánceres  de mama que tienen demasiada cantidad de proteína HER2 o copias adicionales del gen HER2). 

El trabajo liderado por Aguirre-Ghiso demuestra que el gen HER2 positivo inicia el proceso de diseminación de las células malignas, apagando una vía de señalización de la proteína p 38. De esta manera, la célula pierde su capacidad para estar adherida a otras vecinas y se empieza a mover. Luego, la célula produce otra proteína, que pertenece al grupo de las WNT, que favorece también el movimiento.

En tanto, el trabajo liderado por Klein demostró que la hormona progesterona – que en un estado normal regula la expansión y movimiento de los ductos y los lóbulos de la glándula mamaria– puede contribuir también la diseminación temprana de las células malignas. Lo hace al estimular la producción de otras proteínas WNT que ayudan a que se dé la migración de las células DCC. “Los dos trabajos dan cuenta de un mismo mecanismo, con diferentes actores. Nuestro próximo paso será detallar bien los pasos que se describieron en cada trabajo”, dijo Klein. 

En busca de marcadores y terapias

Aunque los experimentos se hicieron en animales y con células humanas de pacientes con tumores de mama, “pensamos que la diseminación temprana es relevante en muchos tipos de cánceres. Porque ya hay evidencias de que ocurre en cáncer de páncreas y en melanoma, pero no sabía cómo era el mecanismo”, resaltó Klein.  “Las diferencias entre cada cáncer necesitan ser exploradas por separado”, reconoció. Aunque admitió que “la transferencia del descubrimiento para los pacientes no será inmediato”, este desafía al dogma de que las metástasis surgen de células cancerosas que se diseminan cuando el tumor ya está grande. Por ello, “necesitamos otros acercamientos y medicamentos para prevenir la progresión de las células malignas por fuera del tumor primario”, dijo. 

Por otro lado, los hallazgos dejan en evidencia  que las células malignas que migran tempranamente pueden mantenerse dormidas por un largo tiempo y luego activarse para formar la metástasis en otros órganos del mismo paciente. Este punto abre la posibilidad de que se desarrollen métodos de detección de esas células para controlar el proceso antes de que se desarrolle la metástasis. “A partir de los resultados, un objetivo es desarrollar marcadores moleculares que permitan detectar a las células del cáncer diseminadas en el paciente (…) se podría llegar a identificar a las células malignas que migran y duermen antes de formar metástasis a través de un test en cada paciente. Con herramientas específicas se podría trabajar en impedir que las células se despierten o en matarlas mientras duermen”, dice  Aguirre-Ghiso.

Otra posibilidad para el futuro es que los tratamientos para los cánceres combinen tanto una terapia para las células que proliferan hacia el tumor primario y otra para eliminar a las células que migraron y duermen.

No obstante, el descubrimiento también genera más preguntas. Según Aguirre-Ghiso, el próximo paso será realizar estudios para poder precisar cuáles son las células que migran y que dan origen a las metástasis –ya que no todas se despiertan–. También se pregunta cuáles son las que cooperan con las “oleadas” de células malignas que llegan más tarde, qué mecanismos específicos regulan el estado de latencia –para poder atacarlos con fármacos o con inmunoterapia–, y cuáles son los perfiles de expresión de las células malignas que migran para determinar los marcadores que se pueden utilizar en los pacientes.

De acuerdo con Klein, “ahora se necesita comprender cómo las células malignas sobreviven en sitios distantes, cómo progresan, y qué hace que ellas se despierten. Si respondemos esas cuestiones, podremos prevenir las metástasis. Para muchos pacientes, si no hay metástasis, no habrá muerte por cáncer”. 

En un artículo que comenta los dos estudios publicados en Nature, Cyrus Ghajar, del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, y Mina Bissel, del Laboratorio Nacional Lawrence, en California, Estados Unidos, señalaron que el mecanismo de metástasis temprana quizá no se desarrollaría en todos los cánceres. Pero que el descubrimiento “aporta un marco para estudiar la causalidad” entre las células DCC y las metástasis. Sugieren dar más atención al estudio de ese tipo de células para desarrollar “terapias preventivas de metástasis”.