Aunque el desorden puede ser una molestia, normalmente no representa una amenaza para la salud, a menos que usted sea una neurona envejecida. A medida que las células cerebrales se hacen mayores, algunas proteínas dentro y alrededor de la célula quedan mal plegadas, retorcidas en la forma equivocada e incapaces de hacer su trabajo de rutina. Encima de todo, después se juntan y forman grumos amenazadores.  Si se deja acumular, esta "basura" puede abrumar los sistemas de control de calidad de las células nerviosas, provocando trastornos cerebrales incurables como el alzhéimer, el párkinson y la enfermedad de Huntington.

Por eso, mientras que estas enfermedades producen síntomas específicos, y han costado miles de millones de dólares en investigaciones de posibles fármacos que hagan blanco en sus moléculas culpables, algunos científicos estudian enfoques transversales que podrían funcionar en múltiples trastornos. En vez de buscar proteínas tales como la beta-amiloide, involucrada en la enfermedad de Alzheimer, o la alfa-sinucleína, en el párkinson, una investigadora ha pensado en un enfoque diferente: "lo que tendríamos que hacer es deshacernos de tantas proteínas anormalmente plegadas como sea posible", dice Karen Duff, una neurocientífica de la Universidad de Columbia.  Las estrategias que impulsan los programas de control de calidad de las células, en lugar de aquellas que buscan desarmar  proteínas patológicas específicas, parecen ser prometedoras en animales de laboratorio que sirven como modelos para los trastornos neurodegenerativos humanos, incluyendo las enfermedades de Alzheimer, Parkinson, Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal. Varias moléculas han pasado a pruebas en humanos. Aunque todavía hay un largo camino hacia terapias aprobadas, un creciente cuerpo de investigación básica está impulsando una búsqueda de fármacos que interactúen con los procesos de limpieza celulares para proporcionar una solución única  al tratamiento de una megaclase de trastornos cerebrales.

Las células tienen dos sistemas principales para limpiar las proteínas dañadas o excesivas. La mayor parte de la limpieza rápida se produce en las unidades cilíndricas de eliminación de residuos llamadas proteasomas, que cortan el material innecesario en trozos más pequeños que pueden reciclarse para formar nuevas proteínas. Las proteasomas también mantienen la basura celular bajo control mediante la ruptura de proteínas mal plegadas. Cuando estas sinvergüenzas se unen y la pandilla se hace demasiado grande, la célula pide un segundo proceso de degradación —llamado autofagia–. Derivado del término griego que significa "auto-alimentación", el sistema de autofagia envía a los agregados de proteínas y componentes celulares que funcionan mal a unos compartimentos ácidos llamados lisosomas, donde las enzimas los mastican.

En las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer y otros de los llamados trastornos de proteinopatías, causados ​​por una proteína malformada, ciertas proteínas adoptan la forma equivocada y se unen a otras inadaptadas similares para formar conglomerados que se acumulan en el cerebro. Por un tiempo los equipos de limpieza de la célula mantienen a raya la basura, enviando agregados de proteínas a ser degradados tan pronto como empiezan a acumularse. Pero con la edad las tasas de autofagia se hacen más lentas. Con el tiempo, los crecientes montículos de proteínas pandilleras saturan el sistema y la célula enferma y muere, o, al menos, ese ha sido el pensamiento convencional.

Pero el problema es mucho más profundo; no se trata simplemente de que las proteínas anormales se agregan y obstruyen el cerebro. Los científicos están descubriendo que muchas de las proteínas que se tuercen mal normalmente llevan a cabo trabajos importantes justamente en los mismos sistemas de eliminación, dice el neurobiólogo Ralph Nixon, de la Universidad de Nueva York. El problema ha sido rastreado hasta el nivel de genes específicos. Algunas mutaciones de la enfermedad dañan las proteínas normales haciéndolas plegarse en la forma equivocada. Las proteínas mal plegadas a menudo se comportan mal, lo que puede arruinar definitivamente el sistema de limpieza de la célula, y hacer que el organismo sea más susceptible a cualquier número de proteinopatías.

Un famoso inadaptado es la presenilina-1. Esta proteína es parte del motor enzimático que produce la beta-amiloide, un culpable molecular clave en la enfermedad de Alzheimer, cortándola de una proteína precursora más grande llamada APP. Problemas en el gen de la presenilina-1 pueden causar una forma hereditaria rara de alzhéimer que afecta a pacientes en una edad más joven. Aparte de la amiloide, sin embargo, la presenilina-1 tiene una función crítica y benéfica. Trabajando con Ana María Cuervo, profesora de la Escuela de Medicina Albert Einstein, Nixon y sus colegas encontraron que la presenilina-1 ayuda a controlar la acidez de los lisosomas. Las neuronas con la presenilina-1 anormal hacen un mal trabajo de limpieza y acumulan agregados de proteínas perjudiciales. Más recientemente el equipo de Nixon descubrió que el APP dificulta los sistemas de eliminación de residuos en los racimos nerviosos que empiecen a fallar y generan deterioro de la memoria en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer. Junto con el estudio anterior sobre la presenilina-1, estos resultados ponen de relieve el potencial de las terapias que se enfocan en las vías de degradación de proteínas para ayudar a las células que se ocupan de la acumulación de moléculas nocivas patológicas.

La necesidad de nuevos enfoques quedó puesta de relieve en la conferencia anual  de la Asociación del Alzheimer, celebrada en julio en Toronto. El alzhéimer es una enfermedad para la que todavía no existen tratamientos que alteren fundamentalmente su curso, ya que prueba tras prueba de los fármacos candidatos ha terminado en fracaso.

La investigación en párkinson y Huntington ha descubierto ejemplos adicionales de proteínas enfermas que, cuando mutan, impactan las vías de depuración de proteínas en las neuronas. El grupo de Cuervo encontró que una proteína mutante asociada con una versión hereditaria del párkinson abarrota los canales lisosomales. Eso hace que se acumule la proteína alfa-sinucleína y forme agregados tóxicos en las áreas del cerebro que controlan la función motora. El año pasado Cuervo colaboró ​​con Sheng Zhang, profesor de la Universidad de Texas Health Science Center en Houston en experimentos que muestran que la huntingtina —la proteína del mal de Huntington— ayuda al sistema de autofagia de la célula a identificar lo que debe eliminar. Los investigadores se han centrado tanto en la toxicidad de la huntingtina que fue sorprendente descubrir que esta molécula también trabaja de otras formas, señala Cuervo.  En lugar de ser el malo de la película que paraliza el sistema de limpieza, la huntingtina "también pasa a ser parte del equipo de limpieza," dice la investigadora. "Esto cambia la forma en que tenemos que abordar el problema."

En los últimos años Cuervo y sus colaboradores han descubierto que darle al equipo de limpieza un poco de impulso, puede ayudar mucho. La parte difícil es decidir con cuáles partes meterse. "Hay muchas maneras de limpiar la casa, como por ejemplo una aspiradora o una escoba", dice Cuervo. Del mismo modo, en las células "hay muchas formas de llevar proteínas al lisosoma." Los lisosomas son el destino final de las proteínas deformes que son degradadas en el sistema de autofagia. Un tipo de autofagia atrapa trozos de material celular en "bolsas" que se fusionan con los lisosomas. Una rama diferente de la autofagia, que es una especialidad del laboratorio de Cuervo, implica usar “chaperonas” moleculares que escoltan a las proteínas mal comportadas a través de túneles especiales, hasta el lisosoma.

Hace varios años su equipo diseñó una sustancia química que ayuda a las células a producir más componentes del túnel. Cuando se probó en células cultivadas, el compuesto específicamente activó la autofagia mediada por chaperonas, sin tocar otras vías. Más importante aún, en los últimos estudios aún por publicarse, la sustancia química parece mejorar la ansiedad, la depresión y la memoria en ratones que imitan algunas de las características de la enfermedad de Alzheimer. Los investigadores también planean probar el compuesto en ratones modelados para la enfermedad de Parkinson.

No obstante, la manipulación de las chaperonas puede ser complicada. A veces las chaperonas se agarran a una mala proteína durante demasiado tiempo. Y no son muy discriminatorias. Reconocen a todas las proteínas desplegadas —cualquier cosa que esté desordenada o estirada— y cubren esas regiones expuestas y pegajosas para evitar la formación de grumos, dice el neurocientífico Chad Dickey, de la Universidad del Sur de Florida. Entonces es fácil que las chaperonas confundan al tau, una proteína que se acumula en el cerebro de personas con enfermedad de Alzheimer. Normalmente la tau se une a los microtúbulos –cintas transportadoras que mueven a los cromosomas y vesículas dentro de las células–. En las primeras etapas de la enfermedad, sin embargo, las proteínas tau sufren cambios que las empujan fuera de los microtúbulos. Puesto que la proteína tau tiene una estructura molecular suelta, las chaperonas tratan a la tau en libre flotación como si fuera una proteína mal plegada. Entonces se aferran a ella, tratando de meterla de nuevo a los microtúbulos, en lugar de enviarla a ser degradada. Como resultado, la tau se acumula dentro de las células para formar esos grumos infames que son considerados como la patología sello en los trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer y la parálisis supranuclear progresiva .

Una vez que una proteína aterriza con su chaperona, cualquiera de una serie de co-factores moleculares se lanza en picado para decidir el destino de la proteína. En estudios distintos publicados en junio,  grupos de investigación separados identificaron dos complejos de chaperonas que parecen funcionar sacando fuera de la célula a proteínas vinculadas a enfermedades. El grupo de la Florida identificó un co-factor que se engancha con la tau, la alfa-sinucleína y otras moléculas asociadas a enfermedades, para desalojarlas de la célula . "Creemos que es un esfuerzo de última hora por parte de las neuronas para deshacerse de las malas proteínas", dice Dickey. Mientras tanto, un equipo dirigido por Yihong Ye, un biólogo celular de los Institutos Nacionales de Salud, descubrió otra vía que utiliza diferentes caballos de batalla de proteínas para lograr una descarga similar. El mecanismo anterior parece despachar solamente a la alfa-sinucleína, mientras que el otro sistema puede desterrar a varias proteínas asociadas a enfermedades neurodegenerativas.

Los científicos no están seguros de si las vías recién descubiertos están conectadas o si se relacionan con un sistema previamente identificado que ayuda a limpiar el beta-amiloide y otras toxinas del cerebro. Aún así, los investigadores están intrigados por la posibilidad de que las células puedan utilizar estos mecanismos de limpieza para propagar proteínas mal plegadas en el cerebro, en cuyo caso enfocarse en aquellos mecanismos podría retardar la progresión de la enfermedad.

Los compuestos que buscan acabar con la autofagia, o que inhiben a las chaperonas, han sido probados en muchos ensayos clínicos, sobre todo en pacientes de cáncer. El cáncer fue la primera enfermedad que los investigadores relacionaron con la autofagia. En general, los científicos han pensado que la autofagia protege contra el cáncer, aunque algunas evidencias sugieren que puede ayudar a las células tumorales a hacerle frente a la escasez de nutrientes y otros factores de estrés. Dado que el impacto de la autofagia en el cáncer parece ir en ambos sentidos, las pruebas de cáncer han probado terapias que mejoran la autofagia, así como fármacos que la bloquean. Para las enfermedades neurodegenerativas, tal investigación está todavía en su fase inicial. Un problema es que muchas de las moléculas experimentales son demasiado grandes para entrar en el cerebro, dice Dickey. Otro reto: los medicamentos no son muy selectivos. Pueden influir en otros procesos dentro de la célula.

Sin embargo varios compuestos que mejoran la autofagia han entrado en la etapa de pruebas en humanos para el tratamiento de trastornos cerebrales. Uno, rilmenidina, es un medicamento recetado para tratar la presión arterial alta. Recientemente, los científicos completaron un ensayo de seguridad de la rilmenidina en 16 adultos del Reino Unido con principio de la enfermedad de Huntington. Los análisis de datos están en curso, dice el genetista molecular de la Universidad de Cambridge David Rubinsztein, uno de los investigadores del ensayo. Bioblast Pharma —una compañía de biotecnología con sede en Israel centrada en enfermedades raras, está poniendo en marcha un ensayo de fase I de trehalosa, un azúcar que se encuentra en plantas, hongos e invertebrados. El estudio reclutará voluntarios sanos para recibir el compuesto, que induce la autofagia, por vía intravenosa. En junio, investigadores dirigidos por Thomas Kukar, profesor de la Universidad de Emory, publicaron un documento que muestra que la trehalosa puede revertir las deficiencias lisosomales en modelos de ratón de la demencia frontotemporal. Y el laboratorio de Duff tiene datos no publicados que sugieren que la trehalosa disminuye la patología tau y mejora el comportamiento en modelos de ratón de la neurodegeneración.

"Parece que lo que habría que hacer es limpiar toda esa basura en el cerebro", dice Duff.