En los 25 años en que John Collinge ha estudiado neurología ha visto cientos de cerebros humanos. Pero los que estaba observando bajo el microscopio en enero de 2015 eran diferentes a todos los que había visto antes.

Con su equipo de patólogos estaba examinando autopsias de los cerebros de cuatro personas que una vez habían recibido inyecciones de hormona de crecimiento obtenida de cadáveres humanos. Resultó que algunas de las preparaciones estaban contaminadas con una proteína ‘mal plegada’ —un prion— que causa una condición rara y mortal llamada la enfermedad de Creutzfeldt–Jakob (ECJ), y los cuatro habían muerto por ese motivo cuando tenían entre 40 y 50 años. Pero para Collinge, la razón por la cual esos cerebros eran extraordinarios no era el daño causado por la enfermedad priónica; era que estaban marcadas de otro modo. “Era muy claro que había algo allí más allá de lo que podrías esperar”, dijo. Los cerebros tenían las típicas placas blanquecinas de las personas que padecen alzhéimer. En otras palabras, se veían como jóvenes con una enfermedad de ancianos.

Para Collinge, esto llevaba a una conclusión preocupante: que las placas podrían haber sido transmitidas, junto a los priones, en las inyecciones de la hormona del crecimiento. Sería la primera evidencia de que el alzhéimer podría transmitirse de persona a persona. De ser cierto, esto podría tener enormes implicancias: la posibilidad de que ‘semillas’ de la proteína beta amiloide (β-amiloide), involucrada en el alzhéimer, puedan ser transferidas durante procedimientos en los que los fluidos o tejidos de una personas sean introducidos en otra, como las transfusiones de sangre, los transplantes de órganos y otros procedimientos médicos comunes.

Collinge sintió el deber de informar rápidamente al público. Y eso fue lo que hizo al publicar el estudio en Nature en setiembre, con titulares en todo el mundo. “¿Puede uno CONTAGIARSE de alzhéimer?”, preguntó el periódico británico Daily Mail, sobre el “nuevo estudio potencialmente explosivo”. Collinge ha sido cauteloso al moderar la alarma. “Nuestros estudio no quiere decir que el alzhéimer sea realmente contagioso”, destacó. Quienes cuidan a personas enfermas no se contagiarán, ni los familiares, sin importar cuán cercanos a la persona enferma estén. “Pero sí preocupa que algunos procedimientos médicos, sin advertirlo, podrían transferir semillas de beta amiloide”.

Desde entonces, los titulares han mermado, pero el trabajo académico y las discusiones han prosperado. ¿Es posible que las proteínas beta amiloides realmente se transmitan, y si lo hacen, son inofensivas o pueden causar la enfermedad? ¿Es posible que semillas de otras enfermedades relacionadas que involucran a proteínas mal plegadas se transmitan de la misma manera? En las últimas décadas, la evidencia se ha acumulado en torno a una teoría controversial de que las proteínas mal plegadas, conocidas colectivamente como amiloideas y asociadas con diversas enfermedades neurodegenerativas —desde el alzhéimer hasta el párkinson y el mal de Huntington—, podrían compartir algunas propiedades de los priones, incluyendo su transmisibilidad. La información de Collinge respalda esa teoría.

Pese a lo urgentes que son estas preguntas, encontrar la respuesta podría tomar años. El artículo de Collinge y sus colegas ha iniciado una caza mundial de patologías amiloideas similares en autopsias cerebrales, y un pequeño estudio publicado en enero reveló un puñado de casos relacionados. Los investigadores también están tratando de analizar cómo se ven las semillas amiloideas putativas, y si existen “cepas” diferentes de proteínas amiloideas que sean particularmente dañinas.

 Algunos investigadores dicen que es demasiado temprano para estar alarmados. Señalan que la cantidad de pacientes en el estudio de Collinge era minúscula, que ninguno mostró síntomas de Alzheimer antes de su muerte, y que otra proteína tóxica llamada tau también parece ser necesaria para causar la condición. “Tenemos que recordar que no hay evidencia concluyente que de las semillas de amiloides puedan transmitir la enfermedad o que las proteínas amiloideas se propaguen en el cerebro del modo que lo hace un prion”, dice Pierluigi Nicotera, director científico del Centro Alemán para Enfermedades Neurodegenerativas, en Bonn. “Debe haber otra explicación biológica”.

Ahora mismo, hay unas pocas respuestas sólidas, pero mucha preocupación. Los escépticos temen que un día encuentren que están trabajando bajo estrictas reglas de bioseguridad para manipular proteínas que ven como relativamente inocuas.

Otros sienten que los peligros pueden haber sido subestimados, y que los científicos tienen el deber de investigar esto tan rápido como sea posible. “En mi opinión, todas las proteínas amiloides deberían considerarse peligrosas hasta que prueben ser seguras”, señala Adriano Aguzzi, investigador dedicado a amiloides y priones en el Hospital Universitario de Zurich, en Suiza.

Pliegues peligrosos

Hace unas décadas era casi inconcebible que una proteína, que no tenía material genético ni otro modo obvio de autorreplicarse podría causar una enfermedad infecciosa. Pero eso cambió en 1982, cuando Stanley Prusiner, ahora en la Universidad de California (San Francisco), presentó evidencia de una enfermedad causada por ‘priones’, acuñando este término a partir de las palabras ‘proteináceo’ e ‘infeccioso’. Prusiner mostró que las proteínas priónicas (PrP) existen en una forma celular normal, y en otra forma infecciosa mal plegada. Esta última forma causa que la proteína normal también se pliegue de manera incorrecta, creando una cascada que abruma y mata a las células. Esto provoca que los cerebros de animales se transformen en una masa esponjosa en la enfermedad conocida como tembladera —un mal que afecta a los ovinos—, y en una encefalopatía espongiforme bovina (EEB, o “enfermedad de la vaca loca”), así como en enfermedades priónicas humanas como la ECJ.

Prusiner y otros investigadores también estudiaron cómo los priones pueden propagarse. Mostraron que inyectar extractos de cerebros que contenían priones en animales sanos siembran en ellos la enfermedad. Asimismo, estos priones pueden ser tan agresivos que en algunos casos es suficiente comer cerebros infectados para transmitir la enfermedad. Por ejemplo, ahora se cree que muchos casos de variantes de la ECJ (ECJv) surgieron en el Reino Unido en los 90 luego de que las personas comieran carne de ganado infectado con EEB.

 Desde entonces, los científicos han visto que muchas proteínas asociadas con enfermedades neurodegenerativas —incluyendo la beta amiloide y la tau en el mal de Alzheimer, y la alfa sinucleína (α-sinucleína) en el párkinson— se plegaban mal de manera catastrófica. Los biólogos estructurales llaman amiloides a toda la familia de proteínas mal plegadas (influyendo las PrP). Las beta amiloides se acumulan en placas blanquecinas, las tau forman cintas llamadas enredadas y las alfa sinucleínas crean depósitos fibrosos llamados inclusiones (también conocidas como cuerpos de Lewy).

Hace una década, estas similitudes llevaron al neurocientífico Mathias Jucker, de la Universidad de Tübingen en Alemania, a analizar si inyectando en ratones extractos de tejido cerebral que contenían la beta amiloide mal plegada se podía sembrar en su cerebro una acumulación anormal de amiloide.

Jucker halló que era posible, y que también funcionaba si inyectaba amiloides en los músculos. “No vimos razones para no creer que si las semillas amiloideas entraran en el cerebro humano también podrían causar patologías amiloideas del mismo modo”, dijo el científico.

En su momento, eso no causó alarma, porque no estaba claro cómo una semilla de amiloide del cerebro de alguien con alzhéimer podía ser transferida al organismo de otra persona y llegar hasta el cerebro. Para investigar eso, era necesario un grupo de personas que hubieran sido inyectadas con material de otra persona, y que fuera posible examinar sus cerebros en gran detalle, preferiblemente cuando eran relativamente jóvenes y antes de pudieran desarrollar espontáneamente signos tempranos de alzhéimer.

Los cerebros con la ECJ ofrecieron la oportunidad justa. Entre 1958 y 1985, alrededor de 30.000 personas en el mundo recibieron inyecciones de hormona del crecimiento derivada de glándulas suprarrenales de personas fallecidas para tratar problemas de desarrollo. Algunas de las preparaciones estaban contaminadas con el prion que causa la ECJ. Como todas las enfermedades priónicas, la ECJ tiene un período de incubación muy largo, pero cuando comienza hace estragos en el cerebro, destruyendo todo el tejido a su paso y típicamente matando personas en el entorno de los 40 años. Según estadísticas de 2012, unas 226 personas en el mundo murieron de ECJ como resultado de preparaciones de hormona del crecimiento contaminada con priones.

Collinge no se había planteado encontrar un vínculo con el alzhéimer, pero surgió como parte de la rutina de trabajo en la Clínica Nacional de Priones de Londres, que dirige este experto y donde se hacen las autopsias de alrededor del 70% de quienes mueren en el Reino Unido por causas relacionadas con priones. Como rutina, la clínica observa signos de todas las proteínas amiloideas en esos cerebros para distinguir enfermedades priónicas de otras condiciones. Fue gracias a esa rutina que se detectó el grupo de casos inusuales en personas que claramente habían muerto por ECJ, pero que también tenían signos obvios de patología amiloidea en su materia gris y en los vasos sanguíneos cerebrales.

Tan pronto como vio esos cerebros, Collinge supo que podía entrar en aguas turbulentas. Dispuesto a encontrar un equilibrio entre alertar sobre un posible riesgo de salud pública y causar un pánico innecesario, el científico esbozó un comunicado de prensa cuidadosamente redactado que emitiría el Centro Nacional de Priones y estableció líneas de teléfono directas para la gente que hubiera sido tratada con la hormona del crecimiento en el pasado. Pero no hubo pánico: más allá de uno o dos titulares sobreexcitados, los artículos periodísticos fueron bastante medidos, opina Collinge. Solo unas 10 personas llamaron a las líneas directas.

Sin embargo, para los científicos, el artículo (de Collinge) fue una bandera roja. “Tan pronto como se publicó nos dimos cuenta de las implicancias sanitarias y comenzamos a recolectar portaobjetos y bloques de parafina de los pacientes”, dice Jiri Safar, director del Centro Nacional de Vigilancia Patológica de Enfermedades Priónicas en la Universidad de Case Western Reserve, en Cleveland, Ohio. Como otros patólogos en países donde las personas han muerto de ECJ asociada con procedimientos médicos, Safar se apresuró a chequear los archivos del centro para analizar las autopsias cerebrales y ver si alguna tenía los inquietantes depósitos de amiloides.

Las respuestas todavía no están. Safar dice que no es sencillo rastrear muestras de cerebros en EE. UU., pero que está trabajando para lograrlo con los Institutos Nacionales de Salud y los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) en Atlanta, Georgia. Charles Duyckaerts, del Hospital Pitié-Salpêtrière en Paris, Francia, ya ha examinado tejidos cerebrales de unos 24 pacientes y se prepara para informar sobre los resultados a fin de este año.

Otros 228 casos de ECJ fueron causados por transplantar duramadre —la membrana que rodea al cerebro y a la médula espinal— contaminada con priones y obtenida de cadáveres de todo el mundo. Las preparaciones de duramadre fueron usadas regularmente en cirugías cerebrales como parches de reparación  hasta el final de la década de 1990. Para el estudio publicado en enero, Herbert Budka, del Centro de Referencia Nacional de Enfermedades Priónicas del Hospital Universitario de Zúrich, y sus colegas examinaron los cerebros de siete de esos pacientes de Suiza y Austria, y hallaron que cinco tenían depósitos de amiloides en la materia gris y en los vasos sanguíneos. En Japón, Masahito Yamada, científico especializado en demencia en la Universidad de Kanazawa, está investigando una gran cantidad de esas autopsias y dice que los 16 cerebros que analizó hasta ahora muestran signos de niveles inusualmente altos de depósitos amiloideos en los vasos sanguíneos cerebrales.

No obstante, esos casos de estudio aún solo pueden dar evidencia circunstancial de que las semillas de beta amiloide se transfirieron durante los tratamientos. Y no pueden descartar totalmente la posibilidad de que los propios tratamientos —o las condiciones médicas originales de los pacientes— causaran la patología amiloidea. Se podría obtener una evidencia más concluyente analizando si la hormona del crecimiento original y las preparaciones de duramadre contenían semillas amiloideas infecciosas, inyectándolas en animales y observando si eso despierta la enfermedad. Sin embargo, hace tiempo que muchas de las preparaciones ya no existen. Collinge tuvo acceso a algunas de las muestras originales de hormona de crecimiento almacenadas en el Departamento de Salud del Reino Unido, y prevé analizarlas para ver la presencia de semillas amiloideas y luego inyectarlas en ratones. Ese trabajo tomará un par de años, calcula él.

Semillas de duda

Hay otra dificultad: nadie sabe con certeza qué tamaño y forma pueden tener las semillas de amiloides. Jucker las está buscando en una fuente inusual de tejido cerebral humano que no tiene nada que ver con la ECJ. Un equipo en Bonn ha recolectado muestras congeladas de más de 700 personas con epilepsia que fueron operadas en los últimos 25 años para retirar el tejido que controlaba sus convulsiones. “Es la mejor fuente de tejido humano cerebral fresco disponible en el momento”, asegura Jucker, que prevé escudriñar cuidadosamente bajo el microscopio para hallar cualquier cosa que pueda parecerse a pequeños cúmulos o semillas de beta amiloide. El equipo también tiene registros de las habilidades cognitivas de los pacientes, como habilidades de lenguaje y memoria, antes y en intervalos regulares después de la operación. Esto permitiría al equipo de Jucker hacer una correlación entre la presencia de semillas beta amiloides que encuentren, con cambios en las funciones cognitivas de los pacientes a lo largo del tiempo.

Los científicos han mostrado que las tau y las alfa sinucleínas también pueden sembrar características patológicas en ratones. En dos estudios, de 2012, los científicos inyectaron fibrillas de alfa sinucleína en el cerebro de ratones creados para desarrollar alguna de las características de la enfermedad de Parkinson. Esto activó el inicio temprano de algunos de los signos y síntomas del párkinson, y eventualmente mató a los animales. Un tercer estudio mostró que inyecciones similares en ratones normales causaron algunas de las neurodegeneraciones típicas del párkinson y los ratones se volvieron menos ágiles. En humanos, la alfa sinucleína no necesariamente sería igual de agresiva —los modelos en ratones de enfermedades neurodegenerativas no imitan fehacientemente la patología en humanos—, pero los científicos están tomando esa posibilidad con seriedad.

Si la hipótesis de transmisibilidad prueba ser cierta, las implicancias pueden ser severas. Las proteínas amiloideas se adhieren como pegamento al metal de los instrumentos quirúrgicos, y la esterilización normal no los elimina, por lo que las semillas de amiloides podrían transferirse durante la cirugía. Las semillas podrían permanecer en el organismo por años o décadas antes de propagarse en las plaquetas, y quizás permitir los otros cambios patológicos necesarios para inducir el alzhéimer. Tener placas de amiloides en los vasos sanguíneos cerebrales podría ser peligroso de cualquier modo, porque aumentan el riesgo de que se rompan las paredes de los vasos, causando pequeños derrames cerebrales.

Pero si los procedimientos médicos comunes realmente aumentan el riesgo de padecer desórdenes neurodegenerativos, ¿no se hubiera detectado ya? No necesariamente, dice el epidemiólogo Roy Anderson del Imperial College de Londres. “Los estudios epidemiológicos adecuados no se han hecho todavía”, señala. Se requieren bases de datos de personas con alzhéimer muy grandes y cuidadosamente seleccionadas, que incluyan información sobre el desarrollo de síntomas y datos de la autopsia. Junto a su equipo, Anderson ahora estudia un puñado de bases de datos confiables existentes para identificar una señal que pueda asociar los procedimientos médicos con la progresión del alzhéimer. La cantidad de pacientes disponible actualmente podría resultar muy pequeña para obtener conclusiones, dice, pero una respuesta más definitiva podría surgir a medida que crezca la base de datos.

Frente a tanta incertidumbre, algunos investigadores y agencias de salud pública han adoptado el enfoque de esperar y ver. “Estamos justo en el inicio de esta historia”, dice Nicotera, “y si hay un mensaje que enviar ahora es que necesitamos más trabajo para ver si este es un mecanismo relevante”. Los CDC y el Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades, en Solna, Suecia, dicen que están manteniendo un ojo atento sobre el tema.

Si las futuras investigaciones confirman que las enfermedades neurodegenerativas comunes son transmisibles, ¿qué hacer entonces? Una prioridad inmediata sería desarrollar rigurosos procedimientos de esterilización para los instrumentos médicos y quirúrgicos que puedan destruir las proteínas amiloideas, del mismo modo que las temperaturas extremadamente altas y los productos químicos agresivos destruyen los priones. Aguzzi dice que las agencias de financiación deberían iniciar llamados para que los investigadores desarrollen métodos baratos y simples de esterilización. “No es una ciencia muy atractiva, pero es urgentemente necesaria”, dice. El experto también está preocupado sobre la seguridad de los investigadores que trabajan con amiloides —en particular la alfa sinucleína–. “Tengo pesadillas con que alguien en mi laboratorio se contagie de párkinson”, asegura. “Mientras la historia está en estado de cambio, nuestro primer deber es proteger a los trabajadores de en los laboratorios”.

Buscadores de cepas

Las similitudes entre priones y otros amiloides están abriendo otras vías de investigación.  Los priones pueden existir como cadenas distintas —proteínas que tienen la misma secuencia de aminoácidos pero mal plegada de modos diferentes y con distintos comportamientos biológicos, como cuando diferentes cepas de un virus patogénico puede ser agresiva o débil. El brote de ECJv en el Reino Unido en los 90 fue rastreado hasta llegar a la carne contaminada con EEB porque la cepa priónica era la misma en ambos.

En los últimos años, las investigaciones en animales han mostrado que existen las diferentes cepas de beta amiloides y alfa sinucleína. Y un artículo de referencia de 2013 informó que las cepas de beta amiloides con estructuras 3D diferentes estaban asociadas con una diferente progresión de la enfermedad en dos personas con alzhéimer. El biólogo estructural Robert Tycko, que dirige el trabajo del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Hepáticas y Digestivas en Bethesda, Maryland, ahora está analizando muchas más muestras de cerebros de esos pacientes.

Conocer las estructuras de las formas patológicas de las semillas de amiloides debería ayudar a diseñar pequeñas moléculas que se adhieran a ellas e impidan que hagan daño, dice el biofísico Ronald Melki, del Instituto Paris-Saclay de Neurociencia, que trabaja en cepas de alfa sinucleína. Su laboratorio está diseñando pequeños péptidos que apuntan a las semillas y a las regiones de moléculas 'chaperonas' que las imitan, que usualmente se adhieren a las proteínas y las ayudan a plegarse adecuadamente. Los pequeños péptidos de Melki imitan esas regiones de unión, pegándose a las proteínas amiloideas para evitar más acumulación.

En la comunidad científica, mucho del revuelo en respuesta al artículo de Collinge se reduce a la semántica. A algunos científicos no les gusta la palabra ‘prion’ en conexión con los amiloides asociados a las enfermedades degenerativas comunes, o describir a algunas de sus propiedades como ‘similares a los priones’, debido a su connotación de enfermedad infecciosa y mortal. “El público tiene esa percepción de la palabra ‘prion’”, dice Brad Hyman, investigador especialista en alzhéimer de la Escuela de Medicina de Harvard en Boston, Massachusetts, y eso importa, incluso si sus ideas son equivocadas. “Uno de mis pacientes me dijo que no iba a recibir más abrazos de su esposo que había leído sobre el tema en los medios, y eso me entristeció”, cuenta.

Otros, sin embargo, sienten que es útil considerar a los priones y a otros amiloides como parte de un espectro único de condiciones que involucran a proteínas que se pliegan y se comportan mal. Significa que los investigadores que estudian las enfermedades priónicas  y las neurodegenerativas —que hasta ahora consideraban que sus disciplinas eran diferentes— actualmente se encuentran haciendo frente a preguntas compartidas.

Las dos disciplinas buscan no despertar alarmas prematuras, aunque se preguntan qué podrá traer el futuro. Jucker, solo medio en broma, dice que puede imaginar un futuro en el que la gente iría al hospital más o menos cada diez años para sacar las semillas de amiloides de su cerebro con anticuerpos. “Entonces, usted estaría bien para seguir una década más”.

Este artículo se reproduce con permiso y se publicó por primera vez el 16 de marzo de 2016.This