Impulsar artificialmente la respuesta inmunitaria del cuerpo contra el cáncer es el avance más emocionante en el tratamiento de tumores en el último par de años. Pero aún hay muchas preguntas sin respuesta antes de que alguien pueda cantar victoria en la guerra contra el cáncer, según dejaron en claro multitudinarias sesiones durante una reciente conferencia científica realizada en Nueva York. Entre estas preguntas figuran: ¿cuál es la mejor manera de poner en acción el sistema inmune?, ¿la inmunoterapia funcionará para todo tipo de personas con todos los tipos de cáncer o solo para unos pocos afortunados?, ¿hay una manera de hacer que los tratamientos sean menos peligrosos o menos caros?

Solo había espacio para estar de pie en muchas de las presentaciones durante la primera Conferencia Internacional de Inmunoterapia del Cáncer, que tuvo lugar del 16 al 19 de setiembre*. Orador tras orador comenzaron sus charlas revelando vínculos financieros con una variedad de empresas que iban desde gigantes farmacéuticos a sus propios start-ups. La audiencia estaba compuesta fundamentalmente por científicos y médicos. Pero salpicados entre los 1.400 asistentes, además del habitual puñado de periodistas, había una cantidad de exploradores de la industria y financistas que buscan conseguir la siguiente gran oportunidad de inversión o la posibilidad proyectos conjuntos.

Jill O'Donnell-Tormey, directora ejecutiva del Instituto de Investigación del Cáncer, proclamó que 2015 es “un año verdaderamente especial para la inmunoterapia del cáncer”. La Administración de Alimentos y Fármacos de EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó dos nuevos medicamentos de inmunoterapia, señaló, “más de la mitad de los actuales ensayos clínicos sobre cáncer incluyen alguna forma de inmunoterapia”, varios grupos están trabajando en posibles terapias combinadas y los oncólogos de todo el mundo están reconociendo “un cambio de paradigma en el cáncer”. Pero si bien estos avances son emocionantes, continuó, “sabemos que estamos solo al principio” en términos de ser capaces de usarlos o entenderlos ampliamente.

Verificar la realidad

Lo primero que usted necesita saber acerca de los investigadores que estudian inmunoterapias para el cáncer es que cada uno de ellos al parecer tiene algunos pacientes que han respondido extraordinariamente bien. Steven Rosenberg, del Instituto Nacional del Cáncer, sin duda, se lleva el premio en esta categoría. En 1984 trató a una mujer llamada Linda Taylor, que tenía melanoma metastásico (un tipo agresivo de cáncer de piel con una tasa de supervivencia menor al 10 por ciento al cabo de diez años). Taylor fue el paciente número 81 que se sometió a la terapia debilitante y la primera en responder satisfactoriamente. Unos meses después sus tumores se desvanecieron y ella sigue viva y sana. Rosenberg —el orador principal en la conferencia— informó que su último régimen no es tan duro para los pacientes y resultó que 20 por ciento de ellos experimentó “una remisión completa y duradera”. Esos resultados son de esperarse para muchas de las terapias que se estudian ahora.

Lo segundo que usted necesita saber es que hay una razón por la cual el cuerpo trabaja tan duro para suprimir sus reacciones inmunes la mayoría del tiempo. El sistema inmune tiene armas tan poderosas en su arsenal que puede matarlo más rápido que lo que sea que le aqueje. Además,  algunas de las cosas que los médicos hacen para preparar al organismo para el tratamiento inmunológico son tan tóxicas como la quimioterapia y la radiación. (De hecho, por razones complejas, algunas inmunoterapias requieren una dosis de quimioterapia o radiación como primer paso). Como dice Rosenberg: “hemos tenido algunas muertes relacionadas con el tratamiento. Eso ha sido cierto en el campo, así como en nuestra propia experiencia”.

Sin embargo, con esas advertencias aleccionadoras en mente, no hay duda del creciente optimismo entre muchos investigadores del cáncer. Están empezando a entender cuándo es más importante eliminar el freno a la respuesta inmune del organismo, cuándo pisar el acelerador para que una reacción lenta se transforme en una a toda marcha –y cuándo se pueden hacer ambas cosas de manera segura–. Al tiempo que los investigadores estudian diferentes combinaciones de tratamientos y dosis, pueden ver mejoras en las tasas de respuesta y creer que están teniendo un mejor manejo de algunos de los efectos secundarios más graves.

Tumores cálidos y fríos

Los investigadores han desarrollado varios métodos para ajustar el sistema inmunológico del paciente para que reconozca y ataque a los tumores peligrosos con más eficacia de lo que en circunstancias normales haría. Algunas de estas terapias cuentan con los llamados anticuerpos monoclonales que interfieren con la capacidad de las células cancerosas para engañar al sistema inmunológico y hacer que las ignore. Conocidos como “bloqueo de puestos de control”, estos tratamientos hasta ahora parecen funcionar mejor en el melanoma y el cáncer de pulmón causado por el tabaco.

Hay buenas razones biológicas para esta observación. Tanto el melanoma como el cáncer de pulmón del fumador se producen como resultado de la exposición ambiental: el primero a los rayos ultravioletas del sol, y el segundo a los carcinomas presentes en el humo del tabaco. Como resultado, muchas de las mutaciones ocurren en el ADN de las células afectadas. A su vez, estas mutaciones llevan a la producción de muchas proteínas aberrantes, que generalmente son reconocidas por el sistema inmune como potencialmente peligrosas, y cualquier célula que las contenga rápidamente es marcada para su destrucción.

Los investigadores se refieren a estas malignidades como tumores “calientes”, porque ostentan una gran cantidad de proteínas anormales que probablemente sean detectadas por el sistema inmune. Necesitan mucho tiempo para encontrar la manera de esconderse del sistema inmunológico, lo que es parte de la razón por la que generalmente le toma décadas a los melanomas y a los cánceres de pulmón ser lo suficientemente grandes como para poner en peligro la vida de alguien.

En estos casos el sistema inmune ya ha enviado un montón de células inmunitarias hacia el tumor; pero el cáncer se las arregla para desactivar a los defensores cada vez que llegan. El bloqueo de puestos de control vuelve a despertar a las células inmunes que ya han hallado su camino dentro del tumor para matar a las células malignas en las inmediaciones y en cualquier otro lugar del cuerpo que puedan encontrarlas.

Curiosamente, el combinar fármacos de bloqueo de puestos de control resulta en menos efectos secundarios extremos para los pacientes con melanoma que para aquellos con cáncer de pulmón. “Esto es algo que se ha vuelto evidente hace muy poco tiempo, tal vez en los últimos dos años”, dice Jedd Wolchok, oncólogo en el Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering en Nueva York. “La misma dosis de la misma medicina puede no ser tolerada por igual en los pacientes que tienen diferentes tipos de cáncer. Puede que tengamos que usar menos medicamentos en pacientes con cáncer de pulmón. [La inmunoterapia] no es una medida estándar para todos”.

En cualquier caso, muchos tipos de cáncer (como el de próstata, el de ovario y el de páncreas) son causados por un puñado de mutaciones genéticas. Ellas no generan la amplia gama de proteínas defectuosas que normalmente atraen la atención del sistema inmunológico. Como resultado, estos tumores no se llenan típicamente con un montón de células inmunes perezosas que esperan ser despertadas; el bloqueo de puesto de control, por lo tanto, no suele trabajar sobre ellas. Son, en la jerga de los inmunólogos del cáncer, tumores “fríos”.

Y, sin embargo, varios investigadores informaron sobre esfuerzos de transformar a los tumores fríos en calientes, de modo que puedan ser atacados por la inmunoterapia. Por ejemplo, Padmanee Sharma, inmunóloga del Centro Anderson para el Cáncer, describió un estudio en el que los hombres con un cáncer de próstata aparentemente agresivo recibieron primero tratamiento hormonal antes de la cirugía para matar a algunas células cancerosas antes de extraer el tumor. Una vez que estas células mueren, las diferentes proteínas y otros compuestos que usualmente se encuentran en su interior se derraman dentro del organismo. De algún modo, esto facilita que el sistema inmune preste atención y empiece a enviar células inmunológicas para combatir cualquier rastro microscópico del tumor que pueda haber quedado dentro del organismo luego de la cirugía. Desafortunadamente, como Sharma le contó a la audiencia, la respuesta subsecuente a las drogas que impulsan el sistema inmune, tuvo una vida corta. No obstante, ella y sus colegas analizan diferentes ideas para hacer que dure más.

Encontrar el balance correcto

De hecho, la idea de que no hay que matar todas las células cancerosas en un tumor para que el sistema inmunológico se despierte causó gran interés en la conferencia. Ira Mellman, vicepresidente de inmunología del cáncer de Genentech, se preguntó en voz alta si “la quimioterapia puede ser, en cierta medida, una inmunoterapia”. Matar a unas pocas células puede preparar al sistema inmune para responder mejor a los tratamientos posteriores. En algunos casos la liberación de proteínas del cáncer activa la respuesta inmune. En otros, un fármaco de quimioterapia como la gemcitabina en realidad acciona los frenos al eliminar temporalmente las células cuya función normal es aplacar el sistema inmunológico.

Ron Levy, oncólogo de la Universidad de Stanford, ha llevado este concepto un paso más allá usando un tratamiento de radiación de baja dosis para matar a unas pocas células malignas en 15 pacientes con linfoma no Hodgkin que tenían varios tumores visibles. Luego, a cada paciente les inyectó un compuesto inmunoestimulador experimental directamente en una lesión. Al hacerlo encontró que podía disminuir la dosis de droga que necesitaba para disparar la reacción. Atacar a un solo tumor —lo que no requiere tantos fármacos como tratar de alcanzar a todos los tumores del cuerpo— fue suficiente para accionar una respuesta inmune generalizada.

La mayoría de los pacientes en el estudio de Levy mostró algún tipo de respuesta; incluso, en algunas personas, los tumores que no habían sido tratados comenzaron a reducirse. En términos generales, llevó desde seis meses a dos años poder ver los cambios. Un hombre de 38 años experimentó una respuesta completa, lo que significa que todos los signos observables del cáncer desaparecieron de su organismo, un resultado que duró más de un año. (Una “respuesta completa” no es necesariamente lo mismo que una cura, porque hay cantidades indetectables de cáncer que aún pueden estar deambulando en algún lugar del cuerpo). “Estamos tratando de hacer que esta respuesta sea más común y duradera”, dijo Levy. Su próximo paso es tratar de combinar este método para estimular el sistema inmune con anticuerpos monoclonales que previenen que el tumor apague el sistema inmune (administrando 1/20 de la dosis usual).  “Esperamos eliminar la toxicidad yendo a lo local y bajando la dosis efectiva”, dijo a los participantes de la reunión. Aunque Levy ha empezando a tratar al menos a una persona con este nuevo enfoque combinado, todavía no estaba listo para compartir los resultados.

Los investigadores presentaron varias inmunoterapias prometedoras en la conferencia pero ningún resumen estaría completo sin mencionar a las llamadas células CAR T, muchas de las cuales han sido identificadas por la FDA con el estatus de droga huérfana o “adelanto” (“breakthrough status”) en los últimos 18 meses.

Las células CAR T son células inmunológicas que han sido genéticamente diseñadas para atacar tumores de un modo mucho más poderoso de lo que pueden hacerlo las células inmunitarias comunes. A la fecha, los ensayos clínicos desarrollados en el Memorial Sloan Kettering, el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson y la Escuela de Medicina de la Universidad de Pennsylvania han mostrado tasas de remisión de cerca de 90 por ciento en varios cánceres de sangre avanzados, y en sistemas linfáticos (nuevamente, no es necesariamente lo mismo que una cura pero aún es sobresaliente).

“Al menos existen 300 tipos de cáncer y cada uno tendrá diferentes particularidades”, dice Carl June de la Universidad de Pennsylvania. Pero, agregó: “creo que tenemos suficientes herramientas para planificar el rumbo”. Manténgase atento.

 

* Cuatro asociaciones profesionales combinaron fuerzas para llevar a cabo la reunión: el Instituto de Investigación del Cáncer, la Asociación para la inmunoterapia del cáncer (CIMT, por sus siglas en inglés), la Academia Europea de Inmunología tumoral y la Asociación de Estados Unidos para la Investigación del Cáncer.