Todo el mundo está familiarizado con las quejas de un estómago hambriento. Durante años, los científicos han atribuido el insistente aumento del apetito antes de una comida a la ghrelina, una hormona que se secreta en el intestino y circula en la sangre, que juega un papel en la ingesta de alimentos y su almacenamiento. Los investigadores han encontrado que los niveles de ghrelina, conocida como la "hormona del hambre" llegan a un pico antes de las comidas y disminuyen después de comer.

Dada su asociación con el apetito, la ghrelina es un objetivo tentador para potenciales tratamientos contra la obesidad –pero los resultados hasta ahora no han estado a la altura de las expectativas–. Los experimentos que eliminan los genes que codifican la ghrelina y su único receptor, GHS-R (receptor de secretagogo de la hormona del crecimiento), no han sido concluyentes: elimine la hormona o el receptor, y los roedores utilizados en los experimentos no necesariamente pierden su impulso de comer.

Ahora un equipo de investigadores del Instituto Francés de Salud e Investigación Médica (INSERM), en París, cree que los científicos han estado equivocados todo el tiempo. En un estudio publicado en Science Signaling, informan que la ghrelina no aumenta el apetito en las ratas, sino más bien aumenta la ganancia de peso y la acumulación de grasa.

A diferencia de trabajos anteriores, en el nuevo estudio, los investigadores utilizaron un método genético nuevo que mantuvo el receptor de ghrelina funcionando, pero modificado para tener una mayor señalización en respuesta a la ghrelina –en otras palabras, el receptor realzaría los efectos de la hormona–. Posteriormente, el equipo llevó a cabo una serie de experimentos, primero en células aisladas y a continuación, en ratas. Como era de esperar, exponer la ghrelina a receptores modificados provocó una respuesta más potente en comparación con GHS-R inalterado.

En uno de estos experimentos, los investigadores indujeron altos niveles de ghrelina en roedores mediante la restricción de la ingesta calórica de los animales. La ghrelina aumentó, y los receptores en ratas modificadas mostraron una respuesta más intensa. Además, los científicos descubrieron que las ratas con la mutación que causa la sensibilidad a la ghrelina fueron capaces de mantener su peso corporal mucho mejor que sus homólogos normales, que perdieron rápidamente masa grasa –una observación que sugiere que la ghrelina juega un papel en la metabolización y el almacenamiento de energía–.

Por último, los investigadores examinaron las consecuencias de la mutación en GHS-R cuando las ratas tenían acceso normal a los alimentos. Las ratas con una mayor sensibilidad a la ghrelina ganaron más peso que las ratas normales –a pesar de que estos roedores modificados no comían más alimentos (proporcionalmente) que el grupo control–. "Esta fue una observación sorprendente", dice Jacques Pantel, un investigador biomédico en el INSERM y autor principal del artículo. El hallazgo sugiere que, a diferencia de las hipótesis anteriores, la ghrelina regula el almacenamiento de grasa y no el apetito. Por otra parte, las ratas con la modificación en GHS-R también mostraron una disminución en la tolerancia a la glucosa, un cambio asociado con la diabetes y la obesidad en muchos animales. "Así que en general, estos animales están en un estado de pre-obesidad, pero sin el aumento de la ingesta de alimentos", añade Pantel.

Matthias Tschöp, el director del Centro de Diabetes Helmholtz de Múnich, fue uno de los investigadores que descubrieron los efectos de la ghrelina sobre la ingesta de alimentos y el peso corporal en el año 2000. "Hemos luchado durante más de 15 años para comprender las acciones biológicas endógenas [de la ghrelina]", dice Tschöp, que no participó en el estudio actual. "Este trabajo muestra con herramientas genéticas elegantes que la ghrelina natural puede desempeñar un papel en la regulación del balance energético".

Pantel es optimista que estos resultados se puedan utilizar para identificar fármacos que serían más eficaces en seleccionar el receptor de ghrelina para tratar la obesidad. "Hemos demostrado un mecanismo que podría inducir una predisposición a la obesidad", dice. Por lo tanto, encontrar compuestos que reduzcan la señalización del receptor de ghrelina, podría modular el almacenamiento de grasa y potencialmente proteger contra esta predisposición. "El resultado en estos animales, que son hipersensibles a la ghrelina, debería ser una disminución del peso corporal y un aumento de la tolerancia a la glucosa", dice Pantel.

Del mismo modo, modificaciones que potencian la respuesta del receptor a la ghrelina pueden ser beneficiosos en el tratamiento de condiciones que implican una severa pérdida de peso o restricción calórica, tales como la anorexia. Los investigadores tienen la intención de explorar esta idea en mayor profundidad.

Pantel también está muy entusiasmado con la investigación de otras funciones de la ghrelina y su receptor, más allá de las consecuencias metabólicas examinadas en este estudio. El receptor se expresa en varias regiones del cerebro –no solamente en aquellas asociadas con el almacenamiento de energía y la ingesta de alimentos–. También está implicado, por ejemplo, en el aprendizaje y la memoria, así como en el sistema de recompensa. "Estamos particularmente interesados ​​en explorar las consecuencias de esta mutación en esas funciones", dice Pantel.