Los asistentes al Simposio sobre el Cáncer Genitourinario de 2015 en Orlando, Florida, tuvieron que enfrentarse a un dilema. En una sesión de presentación de carteles sobre el cáncer renal, un equipo del Instituto de Cáncer Dana-Farber en Boston, Massachusetts, dirigido por Laurence Albiges, quien ahora trabaja para Gustave Roussy, cerca de París, presentó las conclusiones de un estudio de 4.657 individuos con cáncer renal metastásico.

Casi dos tercios fueron clasificados como obesos o con sobrepeso, con base en su índice de masa corporal (IMC). Esa clasificación tenía sentido –está bien establecido que la obesidad incrementa el riesgo de desarrollar cáncer de riñón–. Sin embargo, los investigadores encontraron algo sorprendente: cuánto mayor es el IMC del paciente, más largo es su tiempo de supervivencia.

 

 

Ese hallazgo que contra la lógica se suma a un creciente cuerpo de evidencia que indica que hay una relación paradójica entre la obesidad y el cáncer de riñón. Se han encontrado resultados similares en personas obesas con otros trastornos, incluyendo enfermedades del corazón, diabetes e incluso fracturas de cadera. El especialista en riñones Kamyar Kalantar-Zadeh de la Universidad de California, en Irvine, fue uno de los primeros en reportar estos resultados confusos. Él compara la situación a tener un amigo que te lleva por el mal camino. Es como “ese tipo que te lleva a cárcel y luego se convierte en su amigo en la cárcel”, dice.

Sin embargo, esta idea es controversial. De hecho, los asistentes a esta sesión del simposio en Orlando también pudieron ver un cartel que pretendía desacreditar la paradoja de la obesidad. Investigadores dirigidos por Kathryn Wilson, del Hospital Bringham and Women, y de la Escuela de Salud Pública T. H. Chan de Harvard, ambos en Boston, revisaron los datos de dos estudios longitudinales para identificar a 575 individuos que terminaron desarrollando cáncer de riñón. Esas personas habían sido monitoreadas durante tres décadas o más como parte de dos estudios epidemiológicos de largo plazo. Cuando los investigadores se enfocaron en las historias clínicas de estos pacientes y miraron sus trayectorias de IMC encontraron que los participantes obesos tenían más probabilidades de desarrollar cáncer de riñón y también de fallecer como resultado de la enfermedad.

“La verdadera pregunta es si la paradoja de la obesidad es un verdadero fenómeno biológico”, dice Martin Lajous, epidemiólogo de la Escuela de Salud Pública T. H. Chan de Harvard. Es más probable, afirma, que los resultados desconcertantes sean “el resultado de una mala estrategia analítica”.

Determinar si la paradoja de la obesidad es válida en relación al cáncer de riñón es importante para los médicos que tratan y gestionan la enfermedad. Por ejemplo, ¿desarrollan las personas gordas y delgadas diferentes tipos de cáncer de riñón? ¿Deberían los tratamientos ser diferentes de acuerdo al peso corporal? ¿Deberían los médicos aconsejar a las personas con sobrepeso que desarrollan cáncer de riñón que no hagan dieta?

“Dado que la obesidad está alcanzando proporciones epidémicas”, dice Helena Furberg, epidemióloga del Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering de Nueva York, “tenemos que averiguar qué está pasando con esta paradoja”.

 

RAÍCES DE LA PARADOJA

A principios de la década de 1980, un equipo en Francia encontró que los pacientes de diálisis con enfermedad renal avanzada tenían menos complicaciones cardiovasculares y unos tiempos de supervivencia más largos si tenían sobrepeso. Las investigaciones realizadas durante las siguientes décadas confirmaron esta conclusión. En 2012, investigadores de Corea del Sur hallaron pruebas de que la paradoja se aplica también al cáncer de riñón.

El tipo más común de cáncer de riñón es el carcinoma de células renales. Y el mayor factor de riesgo para esta enfermedad es la obesidad, que está detrás del 40% de los casos en los Estados Unidos y el 30% en Europa. Por otra parte, la tasa de cáncer de riñón en todo el mundo ha estado creciendo –hubo un aumento anual de 2.6% entre 1997 y 2007 en Estados Unidos–. En Corea del Sur, aumentó 6% al año entre 1999 y 2007. Para investigar más a fondo el papel de la obesidad en el cáncer de riñón, los investigadores de Corea del Sur identificaron 1.543 pacientes que habían sido sometidos a cirugías para extirpar un tumor de riñón entre 1994 y 2008. El equipo encontró que las personas obesas con cáncer de riñón tenían un riesgo 53% menor de morir por carcinoma de células renales que pacientes que tenían un peso normal.

Para ver si sus resultados coincidían con los de otros laboratorios de todo el mundo, el equipo estudió la literatura y encontró 15 estudios en Europa, Asia y Estados Unidos sobre la supervivencia al cáncer. Los investigadores encontraron que la tasa de supervivencia a los cinco años de los pacientes en la categoría más baja de IMC fue de alrededor de 76%, comparado con casi el 93% para los de la categoría más alta.

Pero el estudio era puramente observacional. “No sabemos cuál es el mecanismo exacto”, dice Jung Eun Lee, co-autora y epidemióloga de la Universidad de Sookmyung en Seúl.

 

ENCONTRAR EL MECANISMO

En el otro lado del mundo, Furberg y el especialista en riñones Ari Hakimi, quienes también trabajan en el Centro de Cáncer de Memorial Sloan Kettering, observaron el efecto de la paradoja de la obesidad en sus investigaciones. Pero su equipo se dio cuenta de que podría llevar la investigación a otro nivel.

A mediados de la década pasada, el Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., junto con el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, comenzaron a hacer perfiles de los genomas de diferentes tipos de cáncer para el Atlas del Genoma del Cáncer. Varios institutos de cáncer de los Estados Unidos y Canadá, incluyendo el Memorial Sloan Kettering, comenzaron a recoger información genómica de tumores. Cuando la Red de Investigación Atlas del Genoma del Cáncer presentó el perfil genómico de los tumores renales de células claras, aproximadamente una cuarta parte de los participantes (126 pacientes) había sido operado en el Memorial Sloan Kettering.

Furberg, Hakimi y sus colegas extrajeron los datos médicos de esas 126 personas y calcularon el IMC de cada paciente antes de la cirugía. Querían ver si el IMC de las personas tenía alguna influencia en la expresión génica de los tumores. Sí la tenía. Encontraron una menor expresión del gen FASN en las personas obesas. El FASN codifica el ácido graso sintasa de la enzima que es responsable de producir los ácidos grasos –una fuente esencial de energía–. La expresión de genes alterados puede haber resultado en tumores renales de crecimiento más lento.

El equipo de Albiges continuó con el trabajo de Furberg y Hakimi comparando las tasas de supervivencia de individuos de peso normal con los obesos con cáncer de riñón metastásico. Los pacientes obesos tenían mejores índices de supervivencia y una menor expresión de la enzima sintasa de los ácidos grasos. Al explicar un mecanismo genético potencial, dice Kalantar-Zadeh, del equipo de Sloan Kettering Memorial ha “llevado un nuevo nivel de entendimiento de esta paradoja”.

 

EL REPARTO DE GRASA CORPORAL

Los que cuestionan la paradoja de la obesidad, como Lajous, critican el uso de IMC como indicador de la gordura. Debido a que el músculo pesa más que la grasa, un fisiculturista podría tener el mismo IMC que alguien obeso. Los fumadores, que suelen ser más delgados, son a menudo incluidos en los análisis. Y el IMC no tiene en cuenta la causa de la pérdida de masa muscular, lo que potencialmente puede significar que una persona enferma obesa puede tener un IMC normal. Se sabe que las personas con cáncer y sarcopenia tienen resultados bajos.

Para entender la paradoja de la obesidad en el cáncer de riñón, algunos investigadores están enfocándose en la grasa que rodea los riñones. Además de proporcionar protección, la grasa alrededor de los órganos del cuerpo puede tener un rol metabólico.

“Si extraes toda esa grasa es más que probable que el riñón no pueda funcionar de manera óptima”, dice Steven Heymsfield, un investigador del metabolismo del Pennington Biomedical Research Center en Baton Rouge, Luisiana.

El oncólogo molecular Ricardo Ribeiro de la Universidad de Lisboa ha estado estudiando la grasa alrededor de diversos órganos, examinado sus características moleculares y midiendo su espesor usando herramientas como los escáneres de tomografía computerizada. “Estamos analizando la función de específicos depósitos de grasa”, dice Ribeiro.

Aunque es pronto para que la investigación de Ribeiro sobre la grasa renal produzca resultados, su trabajo anterior sobre el cáncer de próstata podría aportar algunas pistas sobre la paradoja de la obesidad en el cáncer de riñón. La grasa en el cuerpo, incluyendo la que está alrededor de los órganos, viene en diferentes colores, desde el marrón al blanco. Los bebés nacen con la grasa predominantemente de color marrón; a medida que los seres humanos envejecen, la grasa marrón se sustituye gradualmente por grasa blanca. El ejercicio, sin embargo, parece transformar la grasa blanca en grasa beige –un término medio entre blanco y marrón–.

Ribeiro ha demostrado que el color de la grasa alrededor de la próstata influye agresivamente en el cáncer de próstata. El análisis molecular y observaciones microscópicas revelaron que la grasa alrededor de la próstata cancerosa es mayormente blanca. Cuando Ribeiro estudió la interacción entre las células de grasa de diferentes tonalidades y las células tumorales de próstata en el laboratorio se encontró con que los tumores eran más agresivos en presencia de grasa blanca. Esto sugeriría que la grasa no ofrece ninguna ventaja de supervivencia y que la paradoja de la obesidad no existe en el cáncer de próstata.

La grasa alrededor de los riñones parece permanecer de tono amarronado, independientemente del peso de la persona. El equipo de Ribeiro está investigando la composición molecular de la grasa alrededor de los riñones, en particular el tejido en estrecho contacto con los tumores. También está utilizando tomografías computarizadas de más de 200 pacientes con cáncer de riñón para ver si el espesor y la densidad de los depósitos de grasa renal son un mejor indicador de la obesidad que el IMC.

Es todavía demasiado pronto para saber exactamente qué está pasando, dice Ribeiro. Pero cree que tanto el color de la grasa alrededor de los riñones como su espesor pueden proporcionar información sobre por qué la obesidad parece suprimir tumores renales.

 

UN PROBLEMA METODOLÓGICO

Pero incluso si investigadores como Ribeiro encuentran formas más precisas de medir la gordura, los críticos de la paradoja de la obesidad sostienen que hay un sesgo más importante debido a la forma en la que los pacientes son seleccionados para estos estudios.

Por ejemplo, el estudio realizado por el Memorial Sloan Kettering. Cuando Hakimi, Furberg y sus colegas comenzaron a investigar la paradoja de la obesidad en el cáncer de riñón, investigaron todas las formas en que su método podría sesgar los resultados. “Nuestra primera pregunta fue: ‘¿Podría este fenómeno ser explicado por otros factores que potencialmente alteran los resultados”, dice Hakimi.

Para averiguarlo, los investigadores examinaron varias variables. Hicieron mediciones y encontraron que los tumores tenían un tamaño similar, independientemente de si las personas tenían un peso normal o sobrepeso. También midieron la albúmina, un indicador de la situación nutricional, y no encontraron diferencias entre los grupos. (Un nivel bajo de albúmina puede indicar que una persona ha comenzado a deteriorarse por culpa de la enfermedad.) Siempre que fue posible, preguntaron a los pacientes si habían perdido peso antes de la cirugía. Pero esto tampoco alteró los resultados.

“Seguimos obteniendo los mismos resultados a pesar de los diferentes ajustes”, dice Furberg.

La única pieza de información que faltaba en el estudio era la evolución en el peso de los pacientes durante varios años, ya que el estudio incluía solo una única medición de peso tomada unas semanas antes de la cirugía. Pero los críticos de la paradoja de la obesidad creen que tener una sola medición del IMC es problemático, sobre todo cuando se trata de cáncer. A diferencia de otras enfermedades que tienen una paradoja de la obesidad, como la diabetes y las enfermedades cardiovasculares, el cáncer puede desencadenar la pérdida inesperada de peso mucho antes de que los síntomas clínicos de la enfermedad se manifiesten, dice Hailey Banack, un epidemiólogo que recientemente completó su doctorado en la Universidad McGill en Montreal, Canadá. Por lo tanto, medir el IMC de una persona justo antes de la cirugía, sin preguntarle si ha perdido peso recientemente, podría poner a las personas obesas anteriormente, y a aquellas que han tenido un IMC normal durante muchos años, en el mismo grupo. Además, la pérdida de peso prolongada puede ser un presagio de las formas más agresivas de cáncer. Esto podría explicar los malos resultados de las personas que tienen un peso normal y padecen de cáncer de riñón.

Esta línea de razonamiento hizo que los resultados presentados por el grupo de Wilson fueran considerados sorprendentes. En ese estudio, los investigadores tuvieron acceso a las historias clínicas de los participantes inscritos en el Nurses’ Health Study, que comenzó en 1976 para evaluar la salud de las mujeres en los Estados Unidos; y un estudio equivalente solo sobre hombres, el Health Professionals Follow-up Study, que comenzó en 1986. El IMC de los participantes fue medido cada dos años. Cuando se mira la evolución a lo largo de muchos años, los beneficios de la obesidad para las personas con cáncer de riñón desaparecieron.

 

CONSEJO MÉDICO

A medida que los investigadores tratan de entender qué está pasando, los médicos tienen que encontrar la manera de asesorar a las personas con un diagnóstico de cáncer de riñón. “Se trata de consejos que se dan al paciente en la cabecera de la cama”, dice Heymsfield. “¿Deberíamos decirle a alguien: ‘No, este no es el momento adecuado para hacer dieta?’”

La mayoría de las personas que estudian la paradoja de la obesidad en el cáncer de riñón piensan que sería un error cambiar los estrategias médicas para recomendar la obesidad o el aumento de peso en lugar de la reducción de peso. Volverse obeso no se convierte en un beneficio después del diagnóstico.

En su lugar, Banack y Furberg piensan que una explicación plausible a la diferencia entre personas obesas y delgadas es que desarrollan diferentes subtipos de cáncer de riñón. A pesar de que el exceso de peso probablemente contribuya al cáncer renal en una persona obesa (o anteriormente obesos), es probable que algo diferente, como los factores ambientales o la predisposición genética, haya causado el cáncer en una persona de peso normal. De alguna forma, ese cáncer  que sufre la persona delgada es más agresivo.

“La obesidad parece ser una protección”, dice Banack, pero eso es una ilusión. Lo más probable, dice, es que las causas de esta variante de la enfermedad sean mucho más fuertes.

Furberg espera que sea posible utilizar el IMC de un individuo –o algún otro indicador más adecuado para medir la obesidad– para desarrollar tratamientos específicos para el subtipo de cáncer que padece una persona, así como para proporcionar un mejor pronóstico. “Mis colegas y yo estamos investigando para ver si podemos entender mejor los tipos de cáncer de riñón que afectan a los cuerpos de diferentes tamaños”, dice Furberg.

 

EQUIPO IDEAL

En lugar de fustigar la competencia, los diferentes grupos investigando la paradoja de la obesidad en el cáncer de riñón hicieron algo inusual en el feroz mundo de la investigación científica: decidieron colaborar.

“Para nosotros, simplemente tiene más sentido que trabajemos juntos en esto”, dice Mark Preston, urólogo del hospital Brigham and Women’s.

El plan es que el equipo de Memorial Sloan Kettering evalúe los perfiles genéticos de los tumores extirpados de pacientes en los dos cohortes longitudinales utilizados por Wilson, Preston y sus colegas. Los grupos también harán frente a las deficiencias en las medidas de peso, evaluando tanto el IMC como la circunferencia de la cintura, que es un mejor indicador de la obesidad (los fisiculturistas raramente tienen un vientre abultado).

“En este momento parece que estamos recibiendo estas dos respuestas diametralmente opuestas”, dice Preston. “Creo que es probable que haya algo de verdad en ambas”.

 

Este artículo fue publicado originalmente como parte del Nature Outlook: El cáncer de riñón, un suplemento de Nature. El Outlook fue patrocinado por Eisai Inc. Todos los contenidos de Nature Outlook son producidos sin intervención editorial por parte de los patrocinadores, a menos que estén explícitamente identificados como contenido promocional.