Prozac (fluoxetina) y antidepresivos similares se encuentran entre los fármacos más prescritos en los Estados Unidos, pero los científicos aún no saben exactamente cómo funcionan. Ahora, una pieza de ese rompecabezas –la estructura de una proteína que es el blanco de varios antidepresivos ampliamente utilizados– ha sido resuelto.

El hallazgo, publicado el 6 de abril en la revista Nature, podría permitir el desarrollo de mejores medicamentos para la depresión, orientados más específicamente. Pero puede llegar demasiado tarde para las compañías farmacéuticas, muchas de las cuales han abandonado la búsqueda de tratamientos para la depresión.

Prozac y medicamentos similares –llamados inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)– fueron descubiertos por primera vez en 1972. Se ocupan de una característica distintiva de la depresión: bajos niveles de la molécula serotonina, que las neuronas utilizan para hacerse señales. Al impedir que una proteína llamada transportador de serotonina (SERT) lleve de regreso  la serotonina a las neuronas que la liberan, los medicamentos aumentan los niveles de serotonina en las uniones entre las células.

Pero los detalles de este mecanismo han eludido por mucho tiempo a los investigadores, que han tratado de cristalizar y visualizar la proteína SERT desde principios de la década de 1990. "Es difícil de hacer, y una vez que lo consigues, tiende a desintegrarse en tus manos", dice Eric Gouaux, cristalógrafo de la Universidad de Salud y Ciencia de Óregon, en Portland.

Gouaux y sus colegas finalmente tuvieron éxito creando pequeñas mutaciones en el gen SERT para hacer la proteína más estable. Por primera vez, fueron capaces de ver el bolsillo en el que dos ISRS –Paxil (paroxetina) y Lexapro (escitalopram)– se enlazan. También identificaron un segundo bolsillo, llamado un sitio alostérico. Cuando el escitalopram se enlaza a ambos sitios, la proteína transportadora y el medicamento se unen con más fuerza, lo que aumenta el efecto del medicamento.

"Es un hermoso trabajo", dice Christopher Tate, un bioquímico en el Laboratorio MRC de Biología Molecular en Cambridge, Reino Unido. Comprender la estructura, dice, podría conducir al desarrollo de fármacos contra la depresión más eficaces y con menos efectos secundarios.

RECONSIDERANDO LA DEPRESIÓN

Durante la última década, la mayoría de las principales compañías farmacéuticas han dejado la investigación y el desarrollo de nuevos fármacos psiquiátricos, una tarea que ha demostrado ser complicada, costosa e inútil. La gran mayoría de los fármacos aprobados para el tratamiento de la depresión en las últimas décadas han sido drogas "yo también", con estructuras y funciones similares. Los muchos ISRS que siguieron al Prozac son solo un ejemplo de esto.

Kenneth Jacobson, químico medicinal en el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, en Bethesda, Maryland, espera que el descubrimiento de la estructura de SERT haga revivir el interés. "Todavía se necesitan medicamentos para tratar trastornos de la conducta", dice. "Esto podría crear un renacimiento del campo".

Mientras tanto, el pensamiento sobre lo que realmente causa la enfermedad mental ha cambiado. Los investigadores ya no creen que la depresión es causada exclusivamente por niveles bajos de serotonina u otras moléculas de señalización en el cerebro, dice Richard Friedman, un psiquiatra en el Weill Cornell Medical College, en la ciudad de Nueva York.

"Realmente son trastornos a nivel de circuito que implican problemas de comunicación entre diferentes circuitos del cerebro", dice Friedman. Por el contrario, algunos tipos de depresión implican niveles de serotonina anormales en ciertas partes del cerebro, dice, lo que puede ayudar a explicar por qué los ISRS no funcionan para todo el mundo.

EL CAMINO A SEGUIR

Sin embargo, Friedman y otros aún encuentran el estudio emocionante. Gouaux dice que tanto su equipo como otros equipos están buscando mutaciones que ocurren de forma natural en SERT que pueden predisponer a algunas personas a ser más o menos propensas a la depresión. Si las mutaciones dan lugar a diferentes estructuras de la proteína SERT, el ADN de una persona podría predecir si los ISRS funcionarían.

Los investigadores también están trabajando para cristalizar las proteínas transportadoras de otros dos neurotransmisores, la dopamina y la norepinefrina. Sus secuencias de ADN son similares a la de SERT –"son casi como un grupo de trillizos humanos", dice Gouaux– pero existen diferencias sutiles en cómo las proteínas se unen a las moléculas.

La comprensión de estas diferencias puede dilucidar las funciones más amplias que varios neurotransmisores tienen en la enfermedad mental y la adicción a las drogas. Un artículo del laboratorio de Jacobson publicado en abril muestra que el transportador de dopamina (DAT) también tiene un sitio alostérico similar al de SERT. Moléculas como la cocaína se unen a DAT y lo bloquean, lo que aumenta los niveles de dopamina fuera de la célula. Jacobson y sus colegas encontraron un grupo de moléculas pequeñas que pueden mejorar esta interacción uniéndose al sitio alostérico. Estos hallazgos podrían conducir a mejores medicamentos para los problemas de deficiencia de dopamina, como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad.

Pero mientras tanto, investigadores y pacientes se quedan a la espera de otros descubrimientos que precisen la causa exacta de la depresión. "Mira, espero que haya un milagro", dice Steven Hyman, director del Centro Stanley para la Investigación Psiquiátrica en Cambridge, Massachusetts. "Aparte de eso, lo que realmente va a hacer avanzar la terapéutica son mecanismos de la enfermedad completamente nuevos".

Este artículo se reproduce con el permiso y se publicó primero el 6 de abril de 2016.