Para muchos de nosotros, la enfermedad de Alzheimer es una enfermedad familiar y aterradora. Tan solo en los Estados Unidos afecta aproximadamente a 5,3 millones de personas, el trastorno roba a los pacientes, poco a poco y sin tregua, la memoria, el juicio y la percepción –corroyendo, con el tiempo, incluso su capacidad para realizar las tareas diarias–. Aún no se entienden completamente los mecanismos subyacentes a estos síntomas. La enfermedad se atribuye en gran medida a una acumulación anormal de proteínas, que pueden formar placas y ovillos en el cerebro que desencadenan respuestas de inflamación y resultan en la pérdida de conexiones cerebrales llamadas sinapsis, el efecto más fuertemente asociado con el deterioro cognitivo.

En un estudio publicado la semana pasada en Science, un equipo de investigadores dirigido por la neuróloga Beth Stevens del Hospital Infantil de Boston ha encontrado pruebas que dicha pérdida de sinapsis puede ocurrir mucho antes en la enfermedad de Alzheimer. En lugar de ser un efecto secundario de estas patologías proteínicas, como los expertos pensaban previamente, este proceso puede comenzar mucho antes de que se formen las placas.

La eliminación de sinapsis, o "poda sináptica", es un proceso normal que ocurre durante el desarrollo –y con el que Stevens ha estado fascinada durante años–. Stevens encontró que algunas proteínas que inician una respuesta inmune para limpiar el cuerpo de cualquier precursor de la enfermedad también juegan un papel en el etiquetado de las sinapsis débiles o no deseadas para la eliminación. Este proceso permite que células cerebrales especializadas tipo Pac-Man, llamadas microglía, engullan sinapsis específicas, allanando el camino para un cableado cerebral más preciso.

A lo largo de nuestras vidas se recortan y podan uniones cerebrales –un proceso que es crucial para el desarrollo normal–. Stevens y su equipo sospechan que los mecanismos implicados en la poda pueden estar aberrantemente favorecidos –pirateados, por así decirlo–, contribuyendo a la pérdida de sinapsis en el alzhéimer. "Eso es lo que nos hace únicos en cómo estamos planteando este problema", dice. "Una gran cantidad del trabajo que inició este proyecto deriva de lo que aprendimos acerca de cómo funcionan estas vías en el desarrollo normal del cerebro, y al aprender más sobre la forma en que funciona normalmente creemos que nos va a proporcionar nuevas ideas sobre cómo dirigirlas durante la enfermedad."

Los investigadores probaron su teoría utilizando modelos de la enfermedad de Alzheimer en ratones, empleando técnicas de imagen de alta resolución para determinar cuándo y dónde se producía la pérdida de sinapsis. En este modelo en roedores había una ventana temporal antes de que aparecieran las placas, durante la cual los investigadores observaron que los ratones estaban perdiendo sinapsis en el hipocampo, una región del cerebro responsable de la memoria y el aprendizaje.

Lo que fue particularmente llamativo, señala Stevens, es que los investigadores también encontraron una expresión elevada de C1q, una proteína implicada en la poda sináptica normal. "Así que queríamos saber: ¿podrían [tales proteínas] estar contribuyendo a la pérdida de sinapsis en estos modelos?", dice. Los investigadores eliminaron los genes de C1q y C3 (una proteína activada por C1q) y encontraron que, al hacerlo, habían protegido las sinapsis de los ratones.

Para explicar mejor este hallazgo, el equipo recurrió a otra proteína, beta-amiloide –que en su forma soluble, antes de crecer y endurecerse en placas, ya se ha visto que es tóxica para las sinapsis–. Los investigadores distribuyeron esta forma tóxica de beta-amiloide a tres grupos de ratones: un grupo de control normal, un grupo que genéticamente carecía de C1q y uno tratado con un anticuerpo que bloqueaba la función de C1q en el cerebro. En el primer grupo se produjo una vasta pérdida de sinapsis en el hipocampo –pérdida que no ocurrió en los ratones en los que se había inhibido C1q–. "Esto nos mostró que C1q y beta-amiloide estaban trabajando juntas en la misma vía", dice Stevens. "Que C1q es necesaria para que beta-amiloide cause este daño". Usando este modelo experimental, los investigadores observaron el comportamiento de la microglía y encontraron que la forma soluble de beta-amiloide estimulaba la microglía a engullir sinapsis. La inhibición de C1q, sin embargo, protegía contra este efecto.

"Este estudio es un gran avance en nuestra comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes a la enfermedad de Alzheimer, al demostrar el papel causal de moléculas inmunes en esta enfermedad", dice Kimberley McAllister, una neurobióloga de la Universidad de California, que no participó en la investigación. "Es muy emocionante para mí", añade Tara Espira-Jones, una neurocientífica de la Universidad de Edimburgo, quién tampoco está afiliada con el estudio. "Está uniendo dos partes del campo...los problemas de pérdida de sinapsis e inflamación están vinculados".

Manuel Graeber, un neuropatólogo de la Universidad de Sidney, Australia, quien no participó en el estudio, pero ha trabajado extensamente con la microglía, cree que estos hallazgos también desempeñarán un papel importante en centrar la atención de los científicos en la función de estas células. "El artículo pone de relieve este sistema de mantenimiento del cerebro que no está suficientemente apreciado", dice. Generalmente, los investigadores asocian estas células con una respuesta inmune; sin embargo, el trabajo de Stevens y sus colegas revela estas mismas células bajo una luz diferente. "Y creo que va a ayudar a corregir [ese] concepto erróneo".

El equipo de Stevens cree que sus resultados tienen implicaciones mucho más allá de la enfermedad de Alzheimer. Ya que la pérdida de sinapsis tiene un papel en una amplia gama de trastornos como el autismo, la esquizofrenia, la enfermedad de Huntington y el glaucoma, "estamos entusiasmados con la posibilidad de que este sea un mecanismo más global, que no sea específico de la enfermedad", dice Stevens. Ya ha comenzado a probar esta idea en otros modelos de enfermedad.

Un estudio reciente que vincula esquizofrenia y variaciones en el gen C4 también implica la vía involucrada en la poda sináptica. "Estos hallazgos sugieren que nuevas terapias dirigidas a esta vía podrían tratar una amplia gama de trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos", dice McAllister.

Sin embargo, desarrollar este tipo de tratamientos sigue estando en el futuro lejano. Los investigadores primero deben probar sus hallazgos en humanos –y hay otros factores a considerar–. Por ejemplo, todavía no han determinado el mecanismo responsable de activar C1q inicialmente. Ese factor, dice Stevens, "puede ser relevante para una gran cantidad de enfermedades –algo anterior en la secuencia que también podemos pensar en seleccionar–", dice Stevens. C1q también juega un papel positivo en el cerebro al limpiar células muertas y ayudando a señalar materiales nocivos, por lo que aprender a manipular su presencia para evitar la debilitante pérdida de sinapsis manteniendo al mismo tiempo sus funciones normales requerirá más investigación.

Por otra parte, otros grupos de investigación han identificado diferentes vías para terapia dirigida. En otro estudio con roedores publicado en Science Translational Medicine un grupo de investigadores de varias instituciones identificaron una vía responsable de la formación de placas amiloides. Más específicamente, encontraron que el sulfato de heparina, una clase de molécula que se encuentra en la superficie de las células (incluidas las neuronas), esencialmente "atrapa" péptidos amiloides, haciendo que se agreguen y formen depósitos que finalmente conducirán a la neurodegeneración y la demencia. Cuando el equipo de investigación suprimió un gen que permite que el sulfato de heparina se adhiera a la superficie de las neuronas, encontraron muchas menos placas amiloides. "En lugar de utilizar un método inmunológico o dirigirse a una enzima, que tiene efectos secundarios, queremos estudiar esta vía específica para que el cerebro pueda limpiar de manera natural péptidos beta-amiloides que no estén atrapados por el sulfato de heparina", dice Guojun Bu, neurocientífico de la Clínica Mayo en Jacksonville, Florida, y autor principal del estudio.

De modo similar, Stevens es optimista sobre la utilidad futura de sus resultados para el desarrollo de terapias. "C1q parece ser un buen objetivo", dice Stevens. "No tenemos pruebas de que [dichas proteínas estén] dirigiendo todo el proceso, pero creemos que se trata de una primera parte, y si se elimina o se manipula, podría tener la promesa de un impacto temprano y, al menos, proteger la parte sináptica de la historia".