Tras años de decepciones, los resultados de ensayos clínicos dados a conocer el 22 de julio sugieren que los tratamientos con anticuerpos pueden producir pequeñas mejorías en las personas con la enfermedad de Alzhéimer.

Las drogas –solanezumab de Eli Lilly y aducanumab de Biogen – van dirigidas hacia   la proteína β- amiloide que se acumula en el cerebro de las personas con alzhéimer. Muchos investigadores se preguntan si los resultados se mantendrán, dado que los fármacos de anticuerpos contra las placas amiloides han fracasado en cada una de las pruebas anteriores contra la enfermedad. Los detalles de los resultados fueron presentados en la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzhéimer, en Washington DC.

Lilly, de Indianápolis, Indiana, dice que en un ensayo con 440 participantes, solanezumab parecía frenar el deterioro cognitivo de las personas con alzhéimer leve en un 30%. La pérdida de la agudeza mental en estos pacientes en el transcurso de 18 meses fue equivalente al deterioro que los participantes con un nivel similar de la enfermedad de alzhéimer y que recibieron un placebo experimentaron en solo 12 meses.

Éxito Sorpresa

Lilly le arrebató esta pequeña victoria a las fauces de la derrota. En 2012, la compañía informó que no hubo diferencias entre los pacientes que habían tomado solanezumab durante 18 meses y los que recibieron un placebo. Pero cuando la empresa volvió a analizar el ensayo clínico se encontró con una ligera mejoría en los participantes cuyos síntomas eran leves cuando comenzó el estudio. Lilly siguió la prueba por seis meses más y comenzó a darle solanezumab al grupo control de 440 miembros, cuya enfermedad para entonces ya se encontraba más avanzada.

En la reunión, Lilly mostró que la administración de la droga al grupo ' de inicio tardío' frenó su deterioro cognitivo, haciendo que coincidiera con la tasa de deterioro observada en las 440 personas que habían sido tratados durante todo el estudio. Esto sugiere que el fármaco ataca la raíz de la enfermedad de Alzhéimer, y no solo ofrece alivio de sus síntomas.

Biogen, de Washington DC, presentó los resultados que muestran que una dosis moderada de su fármaco aducanumab redujo la placa amiloide en 23 personas, pero no encontraron beneficios clínicos estadísticamente significativos. En marzo, la compañía informó que 27 personas que recibieron altas dosis de aducanumab por un año mostraron significativamente menos deterioro cognitivo que las personas que recibieron un placebo, y tenían menos placa amiloide  acumulada en el cerebro.

Las placas amiloides: ¿la gallina o el huevo?

Ambos conjuntos de resultados proporcionan apoyo a la "hipótesis amiloide”: la idea de que los depósitos de proteína β- amiloide en el cerebro son la causa de la enfermedad de Alzhéimer, en lugar de un efecto, y que con la eliminación de ellos se detiene la enfermedad. "Estamos arrastrándonos en la dirección correcta", dice Samuel Gandy, un neurobiólogo de la Mount Sinai School of Medicine en Nueva York. "Una gran cantidad de la euforia se debe a que las cosas fueron tan negativas durante tanto tiempo".

El solanezumab fracasó en varios ensayos previos y  las empresas farmacéuticas Pfizer y Johnson & Johnson pusieron un alto al desarrollo de su fármaco de anticuerpos bapinezumab en 2012, después de que fracasaron los ensayos clínicos en 2.400 personas. Roche detuvo un ensayo de 3.000 personas de su fármaco de anticuerpos, gantenerumab, en diciembre pasado  –aunque esta semana presentó resultados que muestran que la dosis más alta de la droga por lo menos había entrado en el cerebro y reducido la cantidad de proteína amiloide en pacientes con progresión rápida enfermedad–.

Expertos le dan la bienvenida a estos resultados, junto con la noticia de Biogen y Lilly, con entusiasmo medido, debido  al tamaño relativamente pequeño de los ensayos clínicos.

Pero Eric Siemers, investigador del alzhéimer en Lilly, es optimista. "Es sorprendente para mí que [solanezumab] funcionara tan bien", dice. "Parece ser prometedor para frenar la progresión".

Lilly lanzó un ensayo clínico más grande de fase III de solanezumab en 2013, en el que reclutó  a 2.100 personas con síntomas leves y con depósitos de placa amiloide en sus cerebros. La compañía terminará el estudio en octubre de 2016. En diciembre, Biogen dijo que lanzaría un ensayo de fase III con 2.700 participantes que se ejecutará durante 18 meses.

Pequeñas ganancias

Lon Schneider, investigador del alzhéimer en la Universidad del Sur de California en Los Ángeles, cuestiona la decisión de iniciar los ensayos grandes antes de que las drogas, y la hipótesis amiloide, hayan sido bien validadas. "¿Por qué hay tantos anticuerpos cuando ninguno hasta ahora han demostrado su eficacia?", dice, señalando que las intervenciones conductuales, como la dieta y el ejercicio,  han demostrado que reducen el avance del alzhéimer tanto como cualquier droga.

Pero no todo el mundo está de acuerdo. "Este es el momento de ser valientes", dice Randall Bateman, un neurólogo de la Universidad de Washington en St. Louis, Missouri. "Me parece que el costo de retraso desde el punto de vista del sufrimiento humano es mucho más caro que el costo de seguir adelante y ser activo."

Bateman está liderando un ensayo que está probando solanezumab de Lilly y ganetenerumab de Roche en 160 personas de entre 18 y 80 años que tienen un riesgo genético de desarrollar la enfermedad de Alzhéimer, pero no presentan síntomas. Es uno de varios esfuerzos que están tratando de determinar si la enfermedad se puede prevenir mediante la destrucción de la proteína β- amiloide antes de que el cerebro esté dañado. Ese daño se produce en las últimas décadas, y muchos investigadores del alzhéimer sospechan que los ensayos con fármacos de anticuerpos han fracasado porque han tratado a la gente demasiado tarde.

Próximos pasos

Esta hipótesis se apoya en los hallazgos de Lilly que solo las personas con enfermedad leve se benefician con el solanezumab. Los últimos resultados también demuestran por primera vez en humanos que la desaceleración de los depósitos de β- amiloide puede retrasar el deterioro cognitivo, dice Eric Reiman, director ejecutivo del Instituto Banner del Alzhéimer, en Phoenix, Arizona.

Eso es importante porque la Food and Drug Administration de Estados Unidos ha dicho que no va a aprobar fármacos que bloquean los depósitos de proteína β-  amiloide sin evidencia suficientes de un beneficio clínico. Si una empresa farmacéutica logra probar la causa y efecto entre la acumulación de β- amiloide y la progresión del alzhéimer, todas las empresas se beneficiarán, dice Reiman, quien lidera un ensayo del fármaco crenezumab de Roche, que también ha fracasado en ensayos grandes.

Si estos fármacos fallan en ensayos más grandes, eso sería un revés para la investigación del alzhéimer en general, dice Gandy. "La principal preocupación es que los desarrollos que vienen detrás de lo agentes reductores de proteína β-  amiloide es bastante escasa", dice, aunque al menos tres empresas están desarrollando terapias alternativas, incluyendo anticuerpos, que se dirigen a una proteína diferente, tau, que destruye las neuronas en la enfermedad de Alzhéimer avanzada.

 

Este artículo se reproduce con permiso y fue publicado por primera vez el 22 de julio de 2015.