Al cuerpo humano no le gustan los extraños. Cuando un patógeno o sustancia extraña, como un virus no deseado, encuentra su camino en nuestro torrente sanguíneo producimos anticuerpos que neutralizan la amenaza.

Estas proteínas con forma de “Y” están hechas por una clase de glóbulos blancos llamados células plasmáticas y se unen a las moléculas de los invasores llamadas antígenos, haciendo que otro conjunto de células blancas de la sangre ingiera, literalmente, al intruso. Desde hace años los médicos han utilizado anticuerpos y otras terapias basadas en proteínas (también llamadas biológicas) para tratar una serie de dolencias, como cáncer, infecciones y enfermedades autoinmunes, entre otras. Solo hay un problema: los anticuerpos son voluminosos y por eso usualmente deben ser administrados por vía intravenosa, debido que a menudo son demasiado grandes para ser absorbidos en el tracto gastrointestinal. Con esto en mente, el químico David Spiegel y sus colegas de la Universidad de Yale buscan simplificar la dosificación para pacientes que siguen terapias con anticuerpos desarrollando tratamientos con los beneficios de anticuerpos, pero sin la aguja.

En un trabajo publicado recientemente en la revista de la Sociedad Estadounidense de Química, Spiegel y su equipo han desarrollado con éxito las primeras moléculas sintéticas que se comportan como anticuerpos. Al igual que en la realidad, estos llamados “imitadores de anticuerpos sintéticos” —o “SyAMs”, en inglés— se unen tanto a las células enfermas como a las células inmunes que combaten la enfermedad. Específicamente, los compuestos se encontraron concentrados y unidos a un antígeno específico de células de cáncer de próstata. Los SyAMs también se unen y activan ciertas células inmunes que luego devoran la malignidad.

Los SyAMs de Spiegel se producen de un modo similar a los fármacos convencionales, usando reacciones químicas para juntar las varias características estructurales que a menudo no se encuentran en la naturaleza. Como explica Spiegel, el potencial terapéutico de compuestos sintéticos similares a anticuerpos es muy amplio: “Debido a que los anticuerpos son proteínas difíciles y caras de producir a gran escala, pueden causar reacciones inmunes indeseadas y tienden a juntarse y desnaturalizarse con el almacenamiento a largo plazo”. Spiegel especula que los SyAMs serán más fáciles y más baratos de producir y menos susceptibles de incitar una actividad inmune anormal. Los SyAMs también tienen una vigésima del tamaño de los anticuerpos —más afines al tamaño de la mayoría de medicamentos— y, por lo tanto, tal vez pueden ser administrados por vía oral. Esto podría ser un beneficio importante para los pacientes con cáncer y enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, que regularmente tienen que ir a centros de infusión para someterse a terapias con anticuerpos monoclonales.

La idea de producir “anticuerpos artificiales” se remonta a fines del siglo XIX, cuando el médico alemán Paul Ehrlich propuso por primera vez que el sistema inmunológico puede neutralizar las toxinas o los patógenos mediante la formación de “antitoxinas”. Basado en esa idea, él y sus colegas comenzaron a desarrollar fármacos destinados a funcionar como estas antitoxinas, incluyendo uno para tratar las infecciones del parásito Trypanosoma. Durante los años 1930 y 1940 —al tiempo que creció la comprensión de la interacción entre antígeno y anticuerpo—, el afamado químico, activista e impulsor de la vitamina C Linus Pauling comenzó coqueteando con la idea de que las proteínas podrían transformarse en anticuerpos al exponerlas a ciertos antígenos.

La investigación de anticuerpos artificiales se dividió luego en dos direcciones: un campo siguió creando anticuerpos de proteínas dando como resultado los llamados anticuerpos monoclonales. Estos compuestos se producen de forma natural en el laboratorio y ahora son de uso común en terapias. El otro campo, en el que se encuentra Spiegel, se dispuso producir compuestos no proteicos más pequeños con propiedades similares a los anticuerpos.

Más allá de atacar el cáncer de próstata, el grupo de Spiegel también desarrolló enfoques basados en SyAM para combatir el VIH, otros tipos de cáncer y bacterias que desencadenan enfermedades autoinmunes. Y aunque la investigación de los SyAM permanece en la placa de Petri, se trabaja con un modelo en ratones y no falta mucho para empezar estudios en humanos. Otros laboratorios también están investigando modos de luchar contra la enfermedad mediante la manipulación de anticuerpos y la síntesis de moléculas que actúan sobre el sistema inmunológico, incluyendo a Peter Schultz en el Instituto de Investigación Scripps en La Jolla, California. “Él es probablemente nuestro principal competidor y yo soy su mayor fan”, dice Spiegel.

Laura Kiessling, de la Universidad de Wisconsin-Madison, que estudia la forma de atraer a los anticuerpos naturales hacia las células tumorales, comentó sobre las ventajas del enfoque de Spiegel: “Puede ser diseñado para reclutar selectivamente determinados tipos de células del sistema inmune con el fin de destruir las células tumorales. El menor tamaño de los compuestos también podría ser una ventaja para eliminar tumores, pero sus beneficios deberían ser analizados en vivo”, dice Kiessling.

Como confiesa Spiegel, su ruta hacia el laboratorio de química fue  inusual. Él fue a la escuela de medicina para convertirse en psiquiatra pero en el camino también se encontró con un interés en la química y —decididamente de un modo poco psiquiátrico— hizo un doctorado en síntesis orgánica (el desarrollo de nuevos compuestos orgánicos y las reacciones en el laboratorio). “La relevancia de esta investigación para la medicina clínica no siempre estuvo clara para mis compañeros y colegas —incluso a veces para mí mismo”, recuerda, “pero me di cuenta de que desde el principio la química orgánica se ha asociado críticamente con el desarrollo de medicamentos”.

Spiegel destaca que la mayoría de los medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos son en realidad pequeñas moléculas orgánicas. “Mi pensamiento fue que, trabajando para entender las enfermedades a nivel celular y molecular, no solo podría aprender a hacer nuevos fármacos”, señala, “si no quizás también desarrollar nuevos paradigmas sobre cómo pueden funcionar las drogas”. La decisión de Spiegel de unir sus intereses químicos y clínicos, al parecer, fue sabia.